170936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására
5 170936 6 zuk, melynél például vjz, -mint hígítószer alkalmazása esetén, adott' esetben szerves oldószereket, mint oldást elősegítő anyagokat, használunk. Segédanyagként például a következőket említjük meg: víz nem toxikus szerves oldószerek, mint a parafinolaj, például az ásványolajfrakciók, növényi olajok, például földimogyoró olaj, szezámolaj, alkoholok, például az etil-alkohol, glicerin, glikolok,például a propilén-glikol, polietilén-glikol, szilárd hordozóanyagok, mint például a természetes ásványi porok, például a kaolin, alumínium-oxid, talkum, kréta, szintetikus ásványi porok, például a nagy diszperzitású kovasavak szilikátok, cukrok, például a nyerscukor, tejcukor és a szőlőcukor, emulgeálószerek, mint nem ionogén és anionos emulgeátorok, például a polietilén-zsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok és aril-szulfonátok, diszpergálószerek, például a lignin, metil-cellulóz, keményítők és a poli(vinil-pirrolidon), és csúsztató szerek, például a magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és a nátriumlauril-szulfát. Az alkalmazás szokásos módon, orálisan vagy parenterálisan történik-Orális alkalmazás esetén a tabletták az említett hordozóanyagokon kívül természetesen adalékokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot, különböző adalékanyagokkal, mint keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és hasonló anyagokkal együtt, tartalmaz. A tablettázáshoz továbbá csusztatószerek, mint rnagnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum, alkalmazhatók. Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetén az említett segédanyagokon kívül a hatóanyag különböző ízesítőszerekkel és színezékekkel is keverhetők. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldatai erre alkalmas folyékony hordozóanyagok felhasználásával készíthetők el. Hatásos eredmény elérésére általában előnyösnek mutatkozott, parenterális adagolás esetén mintegy 0,01 --' 50 mg/kg, előnyösen mintegy 0,1 — 10 ml/kg testsúly/nap mennyiséget adagolni, és orális alkalmazás esetén a dózis mintegy 0,1 — 500 mg/kg, előnyösen 0,5 100 mg/kg testsúly/nap. Ennek ellenére, adott esetben kívánatos a megadott mennyiségektől való eltérés, éspedig a kísérleti állatok testsúlyától, illetve az alkalmazás módjától függően, azonban még az állat fajtája és a gyógyszerrel szembeni egyéni viselkedése, illetve a gyógyszer formázása, és az adagolás időpontja, illetőleg az adagolási időköz szempontjából. így néhány esetben elegendő az előbbiekben megadott minimális mennyiségnél is kisebb mennyiség adagolása, míg más esetekben a megadott felső határt is túl kell lépni. A nagyobb mennyiségek adagolása esetén ajánlatos a napi dózist több kisebb dózisra elosztani. Ezek a szempontok a találmány szerinti vegyületek állat- és embergyógyászati felhasználásánál egyaránt érvényesek. A formázásra a következő példát adjuk meg: 200 g 5-acetoxi-3-metil-1 -(a-metil-3,4-diklór-benzil)-pirazolt megporitunk, 300 g laktózzal és 200 g 5 burgonyakeményítővel elkeverünk, és vizes zselatinoldattal való benedvesítés után a keveréket egy szitán granuláljuk. Szárítás után a granulátumhoz 60 g talkumot és 5 g nátrium-lauril-szulfátot adunk, majd ebből a 10 keverékből körülbelül 10 000 db, egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat préselünk. A találmány szerinti vegyületek diuretikus és szaluretikus hatásának és a hatás időbeli lefolyásának 15 szemléltetésére az 1. példában leírt 5-acetoxi-3-metií-1-(a-metil-3,4 dijdór-benzil)-5-pirazolt kutyáknak adagoljuk. A többi vegyületek hasonló tulajdon- ' ságokat tatnak. , Diurézis-kísérlet kutyákkal A diurézis-kísérleteket nőstény vadásztacskókkal végeztük. Az állatok a megfelelő előkezelés után a 25 vizsgálati készítményt orálisan 1 ml/kg mennyiségben, 1%-os tragant-oldatban kapták. Ezt követően a vizeletet 30 perces időközökben összegyűjtötték. A kiválasztás mennyiségének változását a kontroliállatokéval hasonlítottuk össze, melyek vizsgálati 30 anyag nélkül 1 ml/kg tragant-oldatot kaptak. Az elektrolitok kiválasztását a vizelet térfogatából, és a mért elektrolitkoncentrációból számoltuk. A nátrium, kálium, klorid és hidrogén*karbonát meghatározását a szokásos kémiai és fizikai-kémiai analí-35 zismódszerekkel végeztük. A rendkívül erős szaluretikus és diuretikus hatás példájaként az 1 táblázatban 5-acetoxi-3-metill-(a-metil-3,4-diklór-benzil)-pirazollal egy' kísérletet 40 mutatunk be, melynél a vegyületet orálisan 3 mg/kg dózisban adagoltuk. A hatás az alkalmazás utáni első+ órában a legintenzívebb. Ebben az időben a Na —és Cl -kiválasztás a kontrollal szemben több mint 20-szorosára növekszik. A hatás ezu-45 tán a 3. óráig lassan csökken, a kiválasztás sebessége azonban a kísérlet végéig még mindig kifejezetten a kontrollérték fölött van. Az egész kísérlet ideje alatt lényegesen több, 7 251 /zVal/kg/3 óra nátriumion távozik el mint a kontrollállatoknál 50 (828 j/Val/kg3 óra). Erősen növekszik a Cl" - és a vízkiválasztás is. A K*- és HC03 ~ - kiválasztást ezzel szemben kevésbé erősen befolyásolja. 55 1. Példa (1. Képlet) 18,9 g 3-metil-l-(a-metil-3,4-diklór-benzil)-pirazolin-5-ont 100 ml ecetsavanhidridben oldunk, és 8 g 60 nátrium-acetát hozzáadása után a reakcióelegyet 2 óra hpsszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióterméket feldolgozás után petroléterrel eldörzsölve kristályosan kapjuk meg. A terméket éterből háromszor átkristályosítjuk. Kitermelés: 65 4,7 g (22%), olvadáspont: 46 - 48 C°. 3
