170931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19- nor-tesztoszteron egy új észterének előállítására

3 170931 4 Mint említettük, az új diészter erős anabolikus hatású, továbbá anabolikus és androgen hatásának aránya is igen kedvező'. Ezt az alábbi összehasonlító kísérletek igazolják. 5 Hershberger-féle MLA-teszt A vizsgálandó vegyületből egyetlen dózist adunk be hím patkányoknak a vegyület olajjal alkotott elegyének szubkután injektálása útján. Egy hét 10 elteltével mérjük a végbél gyűrűs záróizmának (rövidítve latin neve, M. levator ani után: MLA) százalékos súlynövekedését, súly%-ban megadva a növekedést. Ugyanakkor megállapítjuk az ondóhólyag és a prosztata súlyának növekedését is, ami az 15 androgen aktivitásra jellemző. A kapott eredményeket az alábbi A. táblázatban adjuk meg. A. táblázat ——— 20 Ondó- Prosz-Kísérleti vegyület MLA hólyag tata Súlynövekedés súly%-ban 1 x 0,5 mg, 1 hét a kontrollhoz képest 25 diglikolsav-di-nandrolon- 111 141 170 -észter nandrolon-fenilpropionát 98 179 228 30 Az A. táblázat eredményeiből látható, hogy az új diészter anabolikus hatása csak valamivel nagyobb az ismert nandrolon-fenilpropionát hatásánál, azonban androgen hatása jóval kisebb. 35 Az új diészternek a nandrolon-fenilpropionáthoz képest mért relatív anabolikus és androgen aktivitásából — amelyet rendkívül alapos kísérletsorozat után határoztunk meg, így a táblázatban megadott 40 koncentrációértéken túlmenően alacsonyabb és magasabb dózisokat is megvizsgáltunk, sőt a súlynövekedéseket nemcsak a kezelés után egy héttel, hanem két héttel és három héttel is meghatároztuk - kiszámíthatók az úgynevezett relatív Q-érté- 45 kek (éspedig a nandrolon-fenilpropionáthoz viszonyítva). Ezeket a Q-értékeket az alábbi B. táblázatban adjuk meg. B. táblázat 50 A nandrolon-fenilpropionáthoz viszonyított Q-érték diglikolsav-di 55 nandrolon Az ondó- A proszászter hólyag tata vonatvonatkozásában kozásában 60 1 hét után 1,2 1,3 2 hét után 1,5 1,1 3 hét után 1,9 1,4 65 Egy anabolikum esetében a Q-érték az anabolikus és androgen aktivitás aránya. A Q-érték ezért az anabolikus és androgen hatás közötti összefüggés jellemzésére szolgál. Az anabolikumok O-értékének jelentősége a szakirodalomból ismert [lásd a Parcener Press Ltd. londoni kiadó gondozásában 1967-ben megjelent, „Sheffield Symposium on Cytotoxic agents and Anabolic Steroids (1966. november 10)" című kiadvány 11-25. oldalát és a Springer Verlag kiadó gondozásában 1966-ban megjelent, Overbeek, G.A. által írt „Anabolic Steroids" című könyv 24-36. oldalát]. Egy anabolikum abszolút Q-értéke a vegyület terápiás hatékonyságáról rendkívül kismértékű információt nyújt. A terápiás hatékonyságra annál jellemzőbb egy ismert anabolikumra, például a nandrdon-fenilpropionátra vonatkoztatott relatív Q-érték. A B. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új diészternek a nandrolon-fenilpropionátra vonatkoztatott relatív Q-értéke mindegyik kísérletben nagyobbnak bizonyult I-nél, következésképpen az új diészter a nandrolon-fenilpropionátnál kedvezőbb anabolikum. A nandrolon-észterek biológiai aktivitása a szabad nandrolon-szteroidnak a receptorra kifejtett hatásán alapul [Acta Endocrinologica, 49, 271-282 (1965)]. Az aktív komponens biológiai hasznosulása tehát egyrészt a szubkután vagy intramuszkulárisan beadott készítményből az észter reszorpciójának (felszabadulásának) sebességétől, másrészt a vérplazmában bekövetkező észterhidrolízis sebességétől függ [Acta Endocrinologica, 64, 656-669 (1970)]. Patkánytól és embertől származó vérplazmában végzett „in vitro" kísérletekben megállapítható, hogy az új diészter a nandrolon-fenilpropionátnál gyorsabban hidrolizálódik, ami annyit jelent, hogy ha a két észter a vérplazmában azonos koncentrációban van jelen, akkor a nandrolonnak a vérplazmában szükséges minimális hatékony koncentrációja az új diészter esetében hamarabb elérhető, mint a nandrolon-fenilpropionát esetében. Megállapítható továbbá, hogy az új diészternek metanolból és arachisolajból álló kétfázisú rendszerben az eloszlási koefficiense nagyobb, mint a nandrolon-fenilpropionáté, ami arra utal, hogy intramuszkuláris készítményből az új diészter reszorpciója gyorsabb. Ugyanakkor az új diészter nyújtott hatása kiváló. Az a tény, hogy az új diészter emberi vérplazmában hidrolizálódik (ami előfeltétele annak, hogy a vegyület hatásos legyen), rendkívül meglepő, tekintettel arra, hogy a szerkezetileg rokon diészterek, így például a di-nandrolon-szukcinát és a di-nandrolon-glutarát nem vagy csak igen nehezen hidrolizálódnak emberi vérplazmában és így hatástalanok vagy rossz hatásfokúak. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 2