170929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2béta-hidroxi-3-alfa-amino- szteroidok, valamint származékaik előállítására
5 170929 6 A vizsgálathoz a találmány szerinti vegyületek közül a 2/3-hidroxi-3a-amino-5a-androsztán-17-on-sósavas-sóját, az ismert vegyületek közül a 20-hidroxi-3a-dimetila mino-5a-androsztán-17-on-sósa vas-sóját alkalmaztuk. Akonitin-vizsgálatok eredménye Intravénás 1 3 10 10 dózis mg/kg-ban vizsgált arritmia fenntartásához szükséges vegyü- akonitin-felesleg, %-ban letek 15 + 27 + 68 + 123 + 11 + 61 + 144 + 7 + 49 + 89 + 35 + 77 + 130 + 24 + 44 + 121 A vizsgálathoz használt vegyületek megnevezése: a = 2j3-hidroxi-3a-amino- 5a-androsztán-17-on -sósavas-só, 30 b = 3a-amino-5a-androsztán-2,17j3-diol-sósavas-só, c = 2j3-hidroxi-3a-amino-5a-pregnán-20-on-só savas-só, d= 2|3-hidroxi-3a-amino-5a-androsztán-17-on 35 -foszforsavas-só, e = 2|3-hidroxi-3Q!-amino-5-a:-androsztán-17-on--hidrogénbromid-só. A fenti adatok azt bizonyítják, hogy a talál- 40 mány szerinti vegyületek hatásos antiarritmiás szerek. A találmány szerinti vegyületek kedvező gyógyászati hatását támasztják alá az alábbi vizsgálatok is: 45 Helyiérzéstelenítő hatás vizsgálata. A vizsgálatokhoz az orális akonitin-vizsgálathoz alkalmazott ismert vegyületet és az ott megadott találmány szerinti új vegyületet alkalmaztuk. 50 Az ismert vegyület in vivo helyi érzéstelenítő hatása megegyezett a lignokainnak a patkányok esetében mért hatásával [Astron és Presesson: Brit. J. Pharmacol. 16, 32-44, (1961)]. 55 Az in vivo, egereken végzett vizsgálatok során a találmány szerinti új vegyület 1,5%-os koncentráció értékig nem mutatott helyi érzéstelenítő hatást. A lignokain EDS0 értéke 0,82% volt. A találmány szerinti új vegyület esetében az ED50 értéke a 60 fenti érték 0,18-szorosa. Fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek a helyi érzéstelenítő hatás szempontjából kedvezőbbek mint az ismert vegyületek. 65 Ouabain-vizsgálatok eredménye. A vizsgálathoz ouabainnal kezelt kutyákat alkalmaztunk. Lignokain esetében a normál szinusz-ritmus 10 perccel az intravénás kezelés után (1 mg/kg/perc) helyreállt. A találmány szerinti vegyületek esetében 7,5 perc alatt értünk el azonos eredményt. A vizsgálatokhoz macskát alkalmazva fentiekhez hasonló kedvező eredményeket értünkéi. A találmányt az alábbi példák illusztrálják: 1. példa 60 ml 70%-os perklórsav és 280 ml víz elegyéhez 15C°-on keverés közben 200 g 5a-androszt-2-én-17-on-nak 1,15 liter éterrel készült oldatát adjuk, majd ezt követően mintegy 10 perc alatt 112 g N-bróm-acetamidot adunk az elegyhez. 1 órás keverés után az oldatból fehér kristályok válnak ki, amit leszűrünk, éterrel és vízzel semlegesre mosunk, majd kristályosítva 172 g 2/3-hidroxi-3a-bróm-5a-androsztán-17-ont kapunk. A szűrlet éteres fázisát semlegesre mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd betöményítve további 28 g anyaghoz jutunk. A fentiekben kapott összesen 200 g anyagot 1 liter metanolban szuszpendáljuk, majd ehhez 100 ml 10 n vizes káliumhidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet 45 perc alatt lassan ledesztilláljuk. Víz hozzáadásával fehér csapadék válik ki, amit leszűrünk vízzel mossuk, szárítjuk, majd éterben feloldjuk. Éterből átkristályosítva 88 g 2|3,3|3-epoxi-5a-androsztán-17-ont kapunk. 30 g 2j3,3)5-epoxidot 130 ml etanol, 15 ml víz és folyékony ammónia elegyében oldunk, majd autoklávban 6 óra hosszat 150C9 -on hőkezeljük. A kristályokat tartalmazó szuszpenziót szárazra pároljuk. 35 ml vizet és 36 ml ecetsavat hozzáadva, az oldatot 1 óra hosszat 90C°-on tartjuk, majd lehűtjük és felesleges mennyiségű vizet adunk hozzá. A keletkező csapadékot leszűrjük, a szűrletet 10 n vizes káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, az így kapott fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfáttal vízmentesítjük, betöményítjük, majd éter hozzáadásával 14,3 g 2/3-hidroxi-3a-amino-5a-androsztán-l 7-on-t kapunk. Olvadáspont: 192-195 C°. [afa0 = + 109° (kloroformban). A kapott anyagot etanolos sósavval kezelve, hidrokloridsót kapunk, amelynek olvadáspontja 285 C° (bomlás). [ot]l° =+ 104,5° (etanolban). Hasonlóképpen állíthatók elő az alábbi vegyületek: 2/3-hidroxi-3a-amino-5a-androsztán-11,17-dion, . op.: 217-225 C°, [a]l° = + 133° (kloroformban) 2/3-hidroxi-3a-amino-5a-androsztán-ll,17-dion-HCl, op.: >250C° (bomlás), 2/3-hidroxi-3a-amino- 5a-pregnán- 20- on-HCl, op.: 267-275 C° (bomlás), 3
