170910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-7-dezoxi-7(S) -aciloxitioalkil-alfa-tio-linkozamidinek előállítására
7 170910 8 gén-karbonsavat és (III) általános képletű gyűrűs .kénvegyületet adunk. Az eljárás előnye, hogy nincs szükség a közbenső termék elkülönítésére. A reakcióelegy közbenső melegítésének célja az acilezés teljessé tétele. Ebben a fázisban a reakcióelegyet előnyösen körülbelül 60-150 C°-ra, célszerűen körülbelül 80-110C°-ra melegítjük. Az egyes reakciólépések között a felhasznált oldószert más oldószerrel helyettesíthetjük, például úgy, hogy az előző lépésben alkalmazott oldószert lepároljuk, majd a maradékhoz más oldószert adunk. Amint már közöltük, a Z védőcsoportot kívánt esetben a reakció lezajlása után hidrogenolitikusan lehasíthatjuk. A Z helyén álló, hidrogenolízissel lehasítható védőcsoportot például ismert módon, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el, és így a megfelelő, Z helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokhoz jutunk. A katalitikus hidrogénezést például úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyhez hidrogénátvivő katalizátort adunk, majd az elegyet 1-50 atmoszféra hidrogénnyomáson keverjük (lásd a 3 380 992 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). A reakció lezajlása után a katalizátort kiszűrjük, és a terméket elkülönítjük. A találmány szerinti b) eljárásváltozat különös előnye, hogy nem igényli a közbenső termékek elkülönítését és tisztítását. Ez több szempontból is rendkívül előnyös, így például azért, mert egyes közbenső termékek— elsősorban az alkil-N-( 1 -alkil-4-propil-L-prolil)-6.7-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-ü-tio-linkozaminidek és az alkil-N-(L-2-pirrolidinkarboxacil)-6.7aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tio-linkozaminidek — nehézkes és hozamcsökkenéssel járó elkülönítését és tisztítását kiküszöbölhetjük. A találmány szerinti b) eljárásváltozat tehát üzemi és gazdaságossági szempontból egyaránt rendkívül előnyös. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek a linkomicin- és linkomicin-analógok szintézisének értékes közbenső termékei. Az acil-csoportok (Ac, D, Y) hidrazinolitikus lehasításával (lásd a 3 179 565 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást) az (I) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű származékokká alakíthatjuk — ahol A, B, X és R4 jelentése a fenti. Ez utóbbi vegyületeket transz-propil-higrinsav és klórhangyasav-izobutilészter reakciójával készített vegyes anhidriddel reagáltatva (lásd a 3 380 992 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást) a megfelelő 7(S)-S-szubsztituált linkomicinekké alakíthatjuk, amelyek értékes antibakteriális hatással rendelkeznek. A 7(S)-S-szubsztituált linkomicinek biológiai hatását a 10 395 és 10 460 sz. iráni szabadalmi leírás ismerteti. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y 1—4 szénatomos acil-csoportot, Ac (a) általános képletű csoportot és ebben Z 1—8 szénatomos alkil-csoportot jelent, míg a további szubsztituensek jelentése a fenti, ismert módon, például lúgos hidrolízissel a megfelelő 7-dezoxi-7-hidroxi-alkiltio-linkomicinekké alakíthatjuk. Ezek a vegyületek ugyancsak értékes antibakteriális hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 5 korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A. példa 10 5-Hidroxi-l,3-oxatián és 5-hidroximetil-l,3-oxatiolán 200 g (1 mólekvivalens) 2,3-dihidroxi-propántiol (a-tio-glicerin), 55,6 g (1 mólekvivalens) paraformal-15 dehid, 1,0 g p-toluolszulfonsav és 750 ml benzol elegyét Dean-Stark vízelválasztó feltéttel felszerelt lombikban, olajfürdőn 12 órán át 100C°-on keverjük. Ezután a benzolt kezdetben atmoszférikus nyomáson, majd 7 Hgmm nyomáson lepároljuk. A 2o maradékot igen kis nyomáson desztilláljuk. 66-67 C°/0,5 Hgmm forráspontú, színtelen folyadékot kapunk, amely 5-hidroxi-1.3-oxatián és 5-hidroximetil-1.3-oxatiolán 1 1:1 arányú elegye. Az elegy komponenseinek szerkezetét gőzfázisú 25 kromatográfiával és tömegspektrum-elemzéssel igazoljuk. Az elegy Feigl módszere szerint vizsgálva („Spot Tests in Organic Analysis". 7. kiadás. 219-220(1966). Elsevier Publ. Co., N. Y.) nem tartalmaz kiindulási tiovegyületet. 30 Elemzés a C4 H 8 0 2 S képlet alapján: számított: C =39.989?. H =6,71'/. S =26.69'/, talált: G =39,64%. H =6.83'/?. 35 S =27.07%. 1. példa Metil-N-(l-karbobenzoxi-transz-4-propil-L-prolil-40 -6(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tio-linkozaminid 2,91 g (1 mólekvivalens) 1-karbobenzoxi-transz-4-propil-L-prolin (transz-4-propil-L-prolin N-karb-45 oxilezésével előállított termék) 100 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához keverés közben 1,11 g (1,53 ml, 1,1 mólekvivalens) trietilamint adunk. Az oldatot keverés közben jeges metanolban —5 C°-ra hűtjük, és az elegyhez 1.36 g 50 (1,30 ml, 1 mólekvivalens) klórhangyasav-izobutilésztert adunk. Az elegyet 20 percig körülbelül —5 C°-on keverjük, ezalatt az elegyből csapadék formájában trietil-ammóniumklorid válik ki. A fenti elegyhez 2,36 g (1 molekvivalens) metil-55 -6(R).7(R)-aziridino-6-denzamino-7-dezoxi-a-tio-linkozaminid 50 ml izopropanollal készített szuszpenzióját adjuk, és az elegyet a hűtőfürdő eltávolítása nélkül keverjük. Az aziridin-vegyület körülbelül 10 perc alatt feloldódik. Az oldószert forgó bepárlón, 60 40 C°/7 Hgmm-en lepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk, és az oldatot 6 n nátriumhidroxid-oldattal pH~10 értékre lúgosítjuk. Mintegy 1 óra elteltével az oldószert a fenti módon lepároljuk, és a maradékot metilénklorid és víz között megoszt-65 juk. A metilénkloridos fázist vízzel mossuk, víz-4
