170910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-7-dezoxi-7(S) -aciloxitioalkil-alfa-tio-linkozamidinek előállítására

5 170910 6 jelzi,. hogy az elegyből eltűnik a (II) általános képletű reagens, és helyette (I) általános képletű termék jelenik meg. A reakció lezajlása után az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel könnyen elkülöníthetjük a képződési reakcióelegyből. Eljárhatunk például úgy, hogy az oldószert, valamint a (III) és (VI) általános képletű reagens fölöslegét desztillációval eltávolítjuk, ekkor maradékként nyers (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel, például ellenáramú megosztással, kromatográfiával, oldószeres extrakcióval és kristályosítással tisztíthatjuk. A (VI) általános képletű vízmentes karbonsavak jól ismert vegyületek. Vízmenetes (VI) általános képletű karbonsavként előnyösen jégecetet alkalmazhatunk. A (III) általános képletű gyűrűs kénvegyületek szintén ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Az A és B helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek— azaz az 1,3-oxatiolán, 1,3-ditiolán, 1,3-oxatián és 1,3-ditián— jól ismert anyagok. A hidroxi-szubsztituált ditiánokat és a hidroxialkil•szubsztituált ditiolánokat E. J. Corey és munkatársai módszerével [(Angewandte Chemie, International Edition (England) 4. 1 075 (1965)] módszerével állíthatjuk elő. Ez a módszer lényegében abban áll, hogy a megfelelő hidroxialkán-ditiolt bórtrifluorid jelenlétében dimetoxi-metánnal reagáltatjuk. így például 1,3-dimerkapto-2-propanolból kiindulva 5-hidroxi-1.3-ditiánt állíthatunk elő. Ha ez utóbbi reakcióban kiindulási anyagként (VII) általános képletű hidroxialkán-ditiolokat alkalmazunk—ahol p értéke 1 és 4 közötti egész szám —a (III) általános'képletű vegyületek körébe tartozó 4-hidroxialkil-l,3-ditiánokhoz jutunk. A (VII) általános képletű vegyületekből előállítható (III) általános képletű 4-hidroxialkil-l,3-ditiolánok közül példaként a következő vegyületeket említjük meg: 4-hidroximetil-l,3-ditiolán, 4-(2-hidroxi-etil)-1.3-ditiolán, 4-(l-metil-l-hidroxi-etil)-l,3-ditiolán és 4-( 1,1 -dimetil-2-hidroxi-etil)-1,3 -ditfolán. A (VII) általános képletű hidroxialkán-ditiolok közül példaként a. következő vegyületeket soroljuk fel: 1,2-dimerkagto-3-propanol és 1,2.dimerkap,to-4--butanol. . . •',•>_. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó hidroxi-szubsztituált 1,3-bxatiánökat és'hidroxialkil-szubsztituált 1,3-öxatiolánokat célszerűen R. ML Roberts és munkatársai rnódszerével (J.„Örg. Chem. 23, 983 (1958)).'állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő tiol-szubsztituált alkándiolokat formaldehiddel vagy paraformaldehiddel kondenzáljuk savas katalizátor, például tömény sósav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében. Ha tiol-szubsztituált alkándiolként (VIII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk — ahol q 1 és 3 közötti egész számot jelent —, 5-hidroxialkil-l,3-ojcatiolánokat, például 5-(2-hidroxi-etil)-l ,3-oxatiolánt, 5-(3-hidroxi-propil)-1,3-oxatiolánt vagy 5-(l,l-dimetil-2-hidroxi-etü)-1,3-oxatiolánt kapunk. A (VIII) általános képletű jól ismert vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel: l-merkapto-2,4-butándiol és 1 merkapto-2,5-propándiol. A találmány szerinti eljárásban (III) általános 5 képletű reagensként előnyösen 5-hidroxi-1,3-oxatián és 5-hidroximetil-l,3-oxatiolán lényegében 1 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ezt az elegyet például úgy állíthatjuk elő, hogy l-merkapto-2,3-propándiolt formaldehiddel kondenzálunk (lásd a koráb-10 ban idézett Roberts-eljárast). Ha (III) általános képletű reagensként 5-hidroxi-1,3-oxatián és 5-hidroximetil-l,3-oxatiolán elegyét alkalmazzuk, igen jó hozammal kapjuk a megfelelő (I) általános képletű \ vegyületek elegyét. Az így 15 kapott, alkil-N-acil-2,3,4-tri-0-acil-7-dezoxi-7(S)-(3-acetoximetoxi-2-hidroxi-propiltio)-a-linkozaminidből és alkil-N-acil-2,3,4-0-acil-7-dezoxi-7(S)-(2-acetoxi-metoxi-3-hidroxi-propiltio)-a-tio-linkozaminidből álló elegyet ismert módon, például a 3 671 647 sz. 20 Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt eljárással hidrazinolízisnek vetjük alá, és ekkor kvantitatív hozammal kapjuk a megfelelő alkil-7(S)-(2,3-dihidroxi-propiltio)-7-dezoxi-ü-tio-linkozaminidet. Ezek a vegyületek a jelentős antibak-25 teriális hatással rendelkező linkomicin-hidrokloridok (lásd a 10 395 sz. iráni szabadalmi leírást) értékes közbenső termékei. Az Ac helyén 1—4 szénatomos acil-csoportot 30 tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek (3 671647 és 3 702 322 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, 10 395 és 10 460sz. iráni szabadalmi leírás). Az Ac helyén (a) általános képletű csoportot 35 tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. Amint már közöltük, azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ac (a) általános képletű csoportot és Z védőesoportót jelent, hidrogenolízis-40 sei a megfelelő, Z helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokká alakíthatjuk. A hidrogenolízist ismert módon, például a 3 380 992 sz. Amerikai Egyesült Államök-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel hajthatjuk végre.-Az így kapott 45 vegyületek a- linkomicin-szintézis értékes közbenső termékei. A találmány szerinti b) eljárásváltozat során valamely (IV) általános képletű aziridin-vegyületből indulunk ki, ezt a vegyületet valamely (V) általá-50 nos képletű acilezőszerrel reagáltatjuk, majd a kapott acilezett vegyületet vízmentes rövidszénláncú szénhidrogén-karbonsavval és valamely (III) általános képletű gyűrűs kénvegyülettel reagáltatjuk. A • Z védőcsoportot kívánt esetben a reakció 55 lezajlása után hídrogenölitikusan lehasíthatjuk. Ha olyan (V) általános képletű acilezőszereket használunk fel, ahol Ac (a) általános képletű csoportot, és ebben Z hidrogenolízissel lehasítható védőcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot 60 jelent, előnyösen a következőképpen járunk el: a (IV) általános képletű vegyületet körülbelül -10 C° és +5 C° közötti hőmérsékleten a megadott acilezőszerrel kezeljük, a kapott reakcióelegyet körülbelül 25-180 C°-ra melegítjük, majd a meleg re-65 akcióelegyhez vízmentes rövidszénláncú szénhidro-3