170897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(n-acilamino-alfa-aril-acetamido-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

13 170897 14 Az 50-52. és 64. példákban leírt módon állítjuk elő a (XXI) általános képletnek megfelelő vegyületeket is. A helyettesítőket a következőkben adjuk meg. Példaszám HO-AR-X Op.(C°) 65. (6) (29) (54) 252-260 66. (6) (29) (55) 250-259 67. (12) (29) (50) 257-266 68. (6) (29) (50) 253-260 69. (1) (29) (55) 240-245 70. (15) (29) (50) 250-255 71. (6) (30) (50) 262-267 72. OD (29) (50) >280 73. (15) (29) (47) 260-265 74. (9) (29) (48) 264-270 75. (16) (29) (49) 240-248 76. (17) (29) (49) 237-245 77. (18) (29) (50) 235-250 78. (6) (29) (56) 244-252 79. (6) (29) (57) 247-255 80. (6) (29) (58) 239-248 81. (6) (30) (55) 249-261 82. (6) (30) (53) 245-253 83. (1) (30) (55) 235-247 84. (1) (29) (55) 230-241 85. (1) (29) (54) 229-238 86. (3) (29) (55) 237-242 87. (3) (29) (54) 234-240 t 88. példa 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karbonamido)-a-p-hidroximetilfenilacetamido] -cefalosporánsav (XXII) képletű vegyület 10 15 keverés közben hozzáadunk 2,36 g 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert és 40 ml dimetilformamidot, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverés közben szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, majd 1,66 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk hozzá, utána pedig 10 perc elteltével 100 ml diklórmetánnal és 200 ml dietiléterrel elegyítjük a kristályok kiválásának elősegítése végett. A kristályokat ezután szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. így a címszerinti vegyület nátriumsóját kapjuk 4,0 g mennyiségben. Op.: 211-219 C°. 20 25 89. példa 7-[DL-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonamido)-a-p-hidroximetilfenilacetamido ] cefalosporánsav (XXIII) képletű vegyület 4,35 g 7-[DL-a-p-hidroximetilfenilacetamido]cefalosporánsav és 2,02 g trietilamin 60 ml dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 2,87 g 4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert és az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldhatatlan részt 30 szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez 100 ml diklórmetánt és 350 ml dietilétert adunk a kristályok kiválásának elősegítése érdekében. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. 35 így a címszerinti vegyület trietilaminsóját kapjuk 4,2 g mennyiségben. Op.: 260-266 C°. Ezt a vegyületet hagyományos módon nátriumsóvá alakítjuk. 40 45 50 55 60 4,35 g 7-[DL-a-p-hidroximetilfenilacetamido]cefalosporánsav és 2,02 g trietilamin 80 ml diklórmetánnal készített oldatához jéggel való hűtés és 65 90. példa 7-[DL-a-(4-hidroxipiridin-3-karbonamido)-a-p-hidroximetilfenilacetamido]-3-(2-metill,3,4-tiadiazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karbonsav, (XXIV) képletű vegyület 5,07 g 7-(Dl-a-p-hidroximetüfenilacetamido)-3-(2--metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)tiometil- 3-cefem-4-karbonsav és 2,02 g trietilamin 80 ml dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 2,36 g 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert keverés közben és az elegyet ugyancsak keverés közben 2 óra hosszat reagálni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ezt követően előbb 1,66 g nátrium-2-etilhexanoátot, majd 10 perc elteltével 200 ml acetont és 100 ml dietilétert adunk az elegyhez a kristálykiválás elősegítése végett. Ezután a kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon a címszerinti vegyület nátriumsóját kapjuk 4,8 g mennyiségben. Op.: 235-242 C°. A 88—89. példákban leírt módon állítjuk elő a (XIX) általános képletnek megfelelő vegyületeket is. A helyettesítőket a következőkben adjuk meg. 7