170897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(n-acilamino-alfa-aril-acetamido-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
15 170897 16 Példaszám HO—ARX Példa- HO-AM Op.(C°) szám RM Op. (C°) 91. (1) 92. (3) 93. (3) 94. (4) 95. (4) 96. (6) 97. (6) 98. (6) 99. (7) 100. (7) 101. példa (31) (50) Na 240-246 5 108. (11) (31) -OCOCH3 Na 238-245 109. (15) (31) (49) Na 240-248 HO. (1) 10 (31) (50) Na 232-238 Hl- (1) (31) (59) Na 230-235 H2. (2) (3D (50) Na 273-280 (31) (50) Na 241-247 (31) (55) Na 224-233 (31) (54) Na 210-219 (3D (50) Na 205-210 (31) (49) Na 236-243 15 (31) (50) Na 245-256 (31) (47) Na 245-250 20 (31) -OCOCH3 Na 235-239 (31) (49) Na 240-246 7-[DL-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonamido)-a-p-hidroximetilfenilacetamido]-3-(2--metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)tiometil-3-cefem-4--karbonsav (XXV) képletű vegyület 25 30 3,03 g 7-[DLa-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonamido)-a-p-hidroximetilfenilacetamido] cefalosporánsav, 0,92 g nátriumhidrogénkarbonát, 0,90 g 2-me- 35 til-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol és 60 ml foszfát-puffer (0,1 n KH2 P0 4 - 0,1 n NaHP0 4 2 :1 tf-arányú elegye, pH = 6,3) elegyét 5,5 óra hosszat 50-60 C°-on keverjük. Ezután 40 ml etanolt adunk az elegyhez és utána 0-5 C°-on tartjuk éjszakán 40 át. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon a címszerinti vegyület nátriumsóját kapjuk 2,5 g mennyiségben. Op.: 236-243 C°. A 91., 94. és 98. példák szerinti 45 vegyületeket a 101. példában leírt módon kapjuk. A 88-90. példákban megadott módon állítjuk elő a következő vegyületeket is, amelyek a (XIX) általános képletnek felelnek meg. A helyettesítőket az alábbiakban adjuk meg. 50 113. példa 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karbonamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]cefalosporánsav (XXVI) képletű vegyület 4,21 g 7-[D-a-p-hidroxifenilacetamido]cefalosporánsav, 60 ml diklórmetán és 2,02 g trietilamin elegyéhez jéggel való hűtés és keverés közben hozzáadunk 2,36 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert és 30 ml dimetilformamidot, majd az elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet további 2 óra hosszat reagáltatjuk szobahőmérsékleten keverés közben, utána pedig először 1,66 g nátrium-2--etilhexanoátot, majd 10 perc elteltével 200 ml diklórmetánt és 100 ml dietilétert adunk hozzá a kristályos termék kiválásának elősegítésére. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és dietiléterrel mossuk. Ezután a kristályos anyagot vízben oldjuk, a keletkező oldatot jéggel hűtjük és 3 n vizes sósav-oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 2,1 g címszerinti vegyületet kapunk. Az így előállított szabad savat 13 ml dimetilformamidba visszük és 1,1 mólegyenértéknyi nátrium-2-etilhexanoátot adunk hozzá. Ezt követően diklórmetánt és acetont adunk az elegyhez a kristályos termék kiválásának elősegítése érdekében. Ily módon a címszerinti vegyület nátriumsóját kapjuk 1,9 g mennyiségben. Op.: 190-201 C°. A 113. példában leírt módon állítjuk elő a (XIV) általános képletnek megfelelő vegyületeket is. A helyettesítőket az alábbiakban adjuk meg. Példa-HO-ARX M Op. (C°) Példa-HO-AROp. (C°) szam 55 szam 102. (6) (31) (54) Na 235-242 55 114. (1) (32) 192-201 103. (6) (31) (55) Na 250-259 115. (2) (33) 201-216 104. (15) (31) (49) Na 262-269 116. (3) (33) 214-222 105. (14) (31) (50) Na 265-274 60 117. (1) (34) 212-219 106. (12) (3D (47) Na 248-256 118. (4) (33) 233-241 107. (9) (31) (49) Na 245-256 65 119. (5) (33) 240-245 8
