170897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(n-acilamino-alfa-aril-acetamido-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
3 170897 4 -csoport, rövidszénláncú alkoximetil-csoportok, ciano-csoport, nitro-csoport, rövidszénláncú alkilszulfonil-csoportok, arilszulfonil-csoportok, szulfamoil-csoport, karbamoil-csoport, ariloxikarbonilamino-csoport, acetoacetilamino-csoport, rövidszénláncú alkilamino-csoportok, rövidszénláncú dialkilamino-csoportok, rövidszénláncú halogénalkil-csoportok, rövidszénláncú alkenil-csoportok, valamely árucsoport, valamely cikloalkil-csoport és hasonló csoportok a hidroxil-csoport mellett. Az (I) általános képletben R előnyösen egy (a) általános képletű csoporttal helyettesített fenil-csoport, ahol Rx egy ureido-csoport, hidroxil-csoport, aminq-csoport vagy egy hidroximetil-csoport, R2 és R 3 mindegyike hidrogénatom, klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, nitro-csopoit, valamely di-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoport, egy rövidszénláncú alkanoilamino-csoport, amino-csoport, hidroxil-csoport, rövidszénláncú alkanoiloxi-csoport, lövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-csoport, trifluormetil-csoport, hidroximetil-csoport, szulfamü-csoport és hasonló csoport lehet. Az (I) általános képletben X egy -OCOCH3 csoport vagy egy —S-Het képletű csoport, ahol -Het olyan 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely 1—4 heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül. A heterociklusos gyűrű valamely (d-C4 )-alkil-csoporttal, hidroxil-csoporttal, valamely rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, merkapto-csoporttal vagy hidroximetil-csoporttal lehet helyettesítve. Megfelelő heterociklusos gyűrűk példáiként a következőket említjük meg: 1 -metil-tetrazol-5-il-, 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, l,2,3-triazol-5-il-, 1,2,4-triazol-3-il-, tetrazol-5-il-, 2-metiltetrazol-5-il-, 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-hidroximetil-l ,3,4-oxadiazol-5-il-, 2-hidroximetil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-aminometil-l ,3,4-tiadiazol-5--il-, 3-hidroxipiridazin-6-il-, l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-metilamino-l,3,4-tiadiazol-5-il-gyűrűt és hasonlókat. Nem-toxikus gyógyszerészetiig elfogadható, (I) általános képletű vegyülettel alkotott, sók a nátriumsó, káliumsó, kálciumsó, magnéziumsó, trietilaminsó, a dietanolaminsó, a morfolinsó, a prokainsó, az L-argjninsó, az L-lizinsó és hasonló sók lehetnek. Az (I) képlet 7-es helyzetéhez kapcsolódó oldallánc (fenil-glicin-rész) a-szénatomja egy aszimmetrikus szénatom és ennélfogva két optikailag aktív izomer létezik. Ez a két izomer (D-diasztereomer és L-diasztereomer), valamint a DL-forma szintén a találmány körébe tartozik, előnyös azonban a D-diasztereomer-forma. A leírásban használt „rövidszénláncú alkil" kifejezés előnyösen 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alku-csoportot vagy alkilrészt jelöl. A „rövidszénláncú alkoxi" megjelölés előnyösen 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-csoportot vagy részt képvisel. A „rövidszénláncú alkanoil" elnevezés előnyösen 2-5 szénatomos alkanoil-csoportot vagy részt jelent. A „halogénatom" fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl. Az „aril" megjelölés fenil-csoportot és piridil-csoportot, míg az „arilszulfonil" elnevezés előnyösen fenilszulfonil- vagy piridilszulfonil-csoportot képvisel. 5 Az „ariloxikarbonilamino" kifejezés valamely fenoxikarbonilamino-csoportra vonatkozik. A „halogénalkil" megjelölés valamely halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-cso-10 portra vonatkozik. A „rövidszénláncú alkenil" elnevezés előnyösen valamely 1—4 szénatomos alkenil-csoportot foglal magában. A „cikloalkil" kifejezés 3—6 szénatomos ciklo-15 alkil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű cefalosporin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavat, ahol A jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, valamely 20 (III) általános képletű vegyülettel, ahol R és X jelentése a fent megadottakkal egyezik, vagy ennek valamely sójával vagy származékával, reagáltatunk és abban az esetben, ha X egy —OCOCH3 csoport, a kapott terméket tovább reagáltatjuk egy HS-Het 25 általános képletű vegyülettel, ahol Het jelentése a fentiekben megadott, annak érdekében, hogy az X csoportot egy -S-Het csoporttá alakítsuk, amennyiben erre szükség van. A (II) és a (III) általános képletű vegyületek 30 közötti reakció előnyösen valamely poláros oldószerben, így diklórmetánban, kloroformban, acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben, metil-izobutilketonban, etilalkoholban, dimetil-formamidban, dimetilacetamidban, dimetilszulf-35 oxidban, nitrometánban, hexametilfoszforsavtriamidban, szulfolánban és hasonló Oldószerekben, továbbá nem-poláros oldószerekben, így benzolban, toluolban, petroléterben, n-hexánban és hasonló oldószerekben vagy ezek elegyeiben mehet végbe. 40 Ezeket az oldószereket vízzel elegyítve is használhatjuk. A (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékaiként a reakcióképes karboxil-csoport valamely származéka, például sayhalogenid, savanhid-45 rid, savazolid, valamely aktív észter, savazid stb. említhető. Különösen előnyös reakcióképes származékok például a vegyes savanhidridek vagy a szimmetrikus savanhidridek, amelyek dialkilfoszforsavval, fenilfoszforsavval, difenilfoszforsawal, diben-50 zilfoszforsavval, halogénezett foszforsavval, dialkilfoszforsavval, metánszulfonsawal, toluolszulfonsavval, naftalinszulfonsawal, alkilkarbonátokkal, alifás karbonsavakkal (például pívalinsawal, pentanoilsavval, izopentanoilsawal, 2-etilbutánsawal) alkotott 55 származékok, továbbá imidazoUal alkotott azolidok, helyettesített imidazolok, dimetilpirazol, triazol és hasonlók, valamint aktív észterek, így a cianometilészter, metoximetilészter, vinilészter, propargilészter, p-nitrofenilészter, 2,4-dinitrofenilészter, tríklór-60 fenilészter, pentaklórfenilészter, metánszulfonilfenilészter, p-nitrofeniltioészter, karboximetiltioészter, piridilészter, piperidilészter, 8-kinoliltioészter, és az l-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, az N-hidroxiszukcinimiddel vagy az N-hidroxiftálimiddel alko-65 tott észterek. 2
