170897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(n-acilamino-alfa-aril-acetamido-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

5 170897 6 Abban az esetben továbbá, ha a (II) általános képletű vegyületeket szabad sav formában (vagy ennek sója alakjában) használjuk, előnyös, ha a reakciót valamely kapcsoló szer jelenlétében végezzük. Ilyen kapcsoló szerek az N,N'-diciklohexil- 5 karbodiimid, N-ciklohexÜ-N-morfolinoetilkarbodiimid, N-ciklohexil-N-(4-dietilaminociklohexil)-karbodiimid, N,N'*dietilkarbocliimid, N,N'^diizopropilkarbodiimid, N-etü-N-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid, N,N'-karbonilid-(2-metilimidazoi;, pentameti- 10 lénketén-N-ciklohexilimin, Jifenilketén-N-ciklohexilimin, 2-etil-7-hidroxibenzizoxazoliumső, 2-etil-5-(m-szulfonil)izoxazoliumhidroxid belső só, (klórmetilén)dimetil-ammóniumklorid és hasonlók lehetnek. Ahogy már emiitettük, azok az amidáló szerek, 15 amelyeket a peptidkémia, penicillinkémia és cefalosporinkémia terén használnak, általában használhatók a találmány szerinti eljárásban is. A (III) általános képletű vegyületek sóiként pél- 20 dául alkálifémsókat vagy alkáliföldfémsókat (például nátrium-, kálium-, kalciumsót), a (III) általános képletű savak szerves aminsóit (például a trimetilamin-, trietilamin-, kinolin-, kollidin-sót), a szerves szulfonsavsókat (például a toluolszulfonsav, 25 naftalinszulfonsav, tetralinszulfonsav sóit. A (III) általános képletű vegyületek származékaiként olyan karboxil-származékokat említünk, amelyekban a karboxil-csoport észterezéssel vagy amidálással védve van, e vegyületek anhidrid alakjában léteznek. 30 A karboxil-csoportot védő csoport az acilezési reakció után enyhe reakciókörülmények között, például szolvolízissel, így hidrolízissel és alkoholízissel, katalitikus hidrogénezéssel, redukciós úton, oxidációval, valamely nukleofil-szubsztitúciós reak- 35 cióval, fotokémiai reakcióval vagy enzimatikus reakcióval, eltávolítható. Megfelelő karboxil-csoportot védő csoporttal kialakított csoportok a szililészter, szerves ón-észter, toluolszulfoniletil-észter, p-nitrobenzilészter, benzil- 40 észter, fenacilészter, 2-furil-metilészter, difenilmetilészter, helyettesített difenilmetilészter, p-metoxibenzilészter, tritilészter, benzoiloximetilészter, valamely rövidszénláncú alkanoiloximetilészter, dimetilmetilénaminoészter, p-nitrofenilészter, metilszulfo- 45 nilfenilészter, metil tiofenilészter, terc-butilészter, 4-pikolilészter, jódetilészter, triklóretilészter, ftálimidometilészter, 3,4-dimetoxi- vagy 3,5-dimetübenzilészter, 2-nitrobenzilészter, 2,2'-dinitrobenzilészter, egy acetiloxikarbonil-csoport, triklóretilész- 50 ter, valamely (b) képletű csoport, egy -COON=CHR' csoport (ahol R' valamely alkilvagy aril-csoport), egy (c) képletű csoport és hasonló csoportok, amelyeket a peptid-, penicillin- és a cefalosporin-kémia területén szokásosan használt 55 karboxil-csoportot védő csoportokból képezünk. Szililészter esetében a (III) általános képletű vegyület más szubsztituensei, amennyiben vannak, így a hidroxil-csoport vagy az amino-csoport, szin- 60 tén szililezhetők. A (III) általános képletű vegyületek e származékai esetében, hidroklorid-, p-toluolszulfonsav-, naftalinszulfonsav- vagy tetralinszulfonsav-sóik szintén használhatók. 65 Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X egy -S-Het csoport, úgy is előállíthatunk, hogy valamely (IV) általános képletű N-acilamino-a-arilacetamido-cefalosporin-vegyületet, ahol A és R jelentése az előzőekben megadott, egy (V) általános képletű tiollal, ahol Het jelentése a fenti, reagáltatunk. Az előállítás során különböző jól ismert módszerek használhatók, így a 12136/1971, 2340/1971, 14734/1971 japán közzétételi iratokban, a 68593/1973 számú japán szabadalmi leírásban és a Journal of the Chemical Society, 1965, 5015 folyóiratban ismertetett módszerek. Egy más módszer (I) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy valamely (VI) általános képletű acilamino-karbonsavat, ahol A és R jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, reagáltatunk, és ha X egy —OCOCH3 csoport, továbbá a keletkező reakcióterméket, szükség esetén, egy (V) általános képletű heterociklusos tiollal, ahol Het jelentése a fenti, reakcióba hozunk. A (III) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók olyan ismert módszerekkel, amelyek a 3 634 416 és a 3 634 418 számú Amerikai Egyesült Államok-beli a 70/05519 számú holland, valamint a 873 869 számú kanadai szabadalmi leírásokban, a 14457/1971 számú japán közzétételi iratban és a 49983/1974, a 12579/1972, a 31689/1974, az 54393/1974, valamint a 49984/1974 számú japán szabadalmi leírásokban (OPI) vannak leírva. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új cefalosporin-vegyületek erős mikróbaellenes hatással rendelkeznek, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen, farmakológiai hatásuk kitűnő és így kemoterápiás szerekként használhatók állatok, emberek, baromfi és szarvasmarha fertőző betegségeinek kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek például jelentős mikróbaellenes hatást mutatnak olyan baktériumok ellen, amelyekkel szemben ismert cefalosporin-sorok vegyületei kevésbé hatásosak, így a Pseudomonas aeruginosa, indol-pozitív Proteus, Serratia és Enterobacter aerogenes ellen. Azok az (I) általános képletnek megfelelő cefalosporinok, amelyek jellemzően olyan fenil-csoportot tartalmaznak, amely legalább egy ureido-csoporttal, amino-csoporttal vagy egy hidroxil-csoporttal van helyettesítve az R csoport helyén, jobban eloszlanak szérumban és vizeletben, mint hasonló — ilyen szubsztituensekkel nem rendelkező - vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek intramuszkulárisan vagy intravénásán adhatók be például oldat, szuszpenzió és hasonlók formájában. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó kompozíciók vagy készítmények úgy készíthetők, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal, így vízzel, elegyítjük. Az (I) általános képletű vegyületek szokásos napi adagja 400 mg és 20 g között, előnyösen 500 mg és 2 g között, változik és egyetlen vagy 3