170891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diuretikus és antihipertenzív gyógyászati kompoziciók előállítására

170891 Megállapítottuk, hogy a kombináció hatékonysága előnyösen 25-75 rész triamterén és 1 rész ciklotiazid esetében, de különösen előnyösen 50 rész triamterén és 1 rész ciklotiazid esetében rendkívül figyelemreméltó és nem várt olyan érte- 5 lemben, hogy míg biztosítja a nagymértékű víz-diuretikus hatást és a Na-ürítést, a készítmény igen értékes kálium retenciót eredményez azáltal, hogy azt nem választja ki a vizeletbe és így fiziológiai szinten tartja: így ennek a kompozí- 10 ciónak a jótékony hatása stabilizálódhat. Ez a hatás annál inkább érdekes, mert megfigyeltük, hogy a keverék toxicitása kisebb, mint ahogy a komponensek toxicitását figyelembevéve vártuk volna. 15 Tény, hogy egereken végzett orális alkalmazásnál megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással készült kombináció kevésbé mérgező, mint az egyik komponens, a triamterén egymaga, tekintve, hogy a ciklotiazid nem mérgező. 20 Ez egy további nem várt kedvező tulajdonságot biztosít a találmány szerinti készítményeknek. A találmány szerinti gyógyászati készítmények fent ismertetett tulajdonságait a farmakológiai vizs- 25 gálatok eredményeivel illusztráljuk, ahol összehasonlítjuk a triamterén, a ciklotiazid, és az ezeket tartalmazó készítmények sajátságait, melyeket a későbbiekben közlünk. Ezek az érdekes tulajdonságok igazolják a talál- 30 mány szerinti eljárással készült triamterén és ciklotiazid tartalmú készítmények emberi gyógyászatban történő felhasználását, különösen ödémás szindrómák vagy hidrosodium retenció, szívelégtelenség, veszélyeztetett terhesség (a 4. hónaptól), az elhí- 35 zottság és cirrhosis bizonyos eseteiben, továbbá a súlyos és makacs ödéma kezelésében, és különösen a congestív szívelégtelenségek és artériás hipertenzió hosszú időtartamú kezelésében. 40 A találmány szerinti eljárással készített kompozíciókban az aktív összetevők arányát változtatni lehet. Lehet például 1 rész ciklotiazidhoz 10-200 rész triamterént adni. Célszerű az olyan arány, ahol 25-75 rész triamterénre 1 rész ciklo- 45 tiazidot számítunk. Az 50 rész triamterén 1 rész ciklotiazid arány különösen előnyös. Felnőtteknél az aktív komponensek napi adagja orális alkalmazásnál például 75-300 mg triamterén 50 és körülbelül 1,5-6 mg ciklotiazid, és célszerűen 75-150 mg triamterén és körülbelül 1,5-3 mg ciklotiazid. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk digestiv vagy parenterális módon. 55 Legcélszerűbb az orális adagolás. Ezek a gyógyászati készítmények lehetnek például szilárdak, folyékonyak, és forgalomba hozhatók az emberi gyógyászatban manapság alkalmazott formákban, például egyszerű vagy cukorbevonatú 60 tabletták, zselatin kapszulák, granulumok, iható szuszpenziók, végbélkúpok és injektálható preparátumok formájában. Az aktív alkotókat a szokásos hordozókkal keverhetjük, mint például talkum, kolloid szilíciumdioxid, gumiarabikum laktóz, kémé- 65 nyítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem vizes hordozók, állati vagy növényi eredetű zsiradékok, paraffin-származékok, glikolok, különböző nedvesítő diszpergáló vagy emulgeálószerek, és/vagy konzerválószerek. Az alábbiakban a találmány kivitelezésére adunk példákat anélkül azonban, hogy azt bármilyen formában korlátoznánk. 1. példa Gyógyászati készítmény Triamterén Ciklotiazid Hordozó 150 mg 3 mg 350 mg (A hordozóanyag alkotói: aerosil, kukoricakeményítő, kezelt keményítő, laktóz, magnéziumsztearát, talkum.) 2. példa Gyógyászati készítmény Zselatin kapszulát készítünk a következőknek megfelelően: Triamterén Ciklotiazid Hordozó 200 mg 4 mg 500 mg (A hordozóanyag alkotói: talkum, magnézium-sztearát, aerosil.) Farmakológiai tanulmány 1. Diuretikus aktivitás: Az új kombinációnak és mindkét összetevőjének diuretikus aktivitását vizsgáltuk a víz diurézis, Na-és K-ürítés szempontjából patkányokon só túladagolás mellett. Kísérleti feljegyzések: Sprague Dawley SPF (Specific Pathogen Free) féle hím patkányokat, melyeknek súlya 180-200 g a kezelés előtt 17 órával megerősítettünk (h—18) és a kezelés előtt egy órával víz-diétára fogtunk (h—2). Minden termékhez 10 állatból álló csoportot és 10 kontroll állatot használtunk. Az állatok h-1 időpontban orálisan kapták a kezelést vagy csak a vizes diszperziót. 0 órakor a kezelt és kontroll patkányok konyhasó-túladagolást kaptak (konyhasó 9/1000 vizes oldatát) intraperitoneálisan 5 ml/100 g testsúly arányban. Ezután kettes csoportokban anyagcserekalickába helyeztük őket. A vizeletüket 4 órán át összegyűjtöttük (fokozott vizelés az elején, mielőtt kalickába helyeztük volna őket, és a vizsgálat végén). 2