170890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-amino(5,6-dihidro-1,4-oxatiin- és -1,4-ditiin-2-il)-ecetsavak előállítására

5 170890 6 Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti eljárással állítható elő. A X általános képletű új cefalosporin-származékokat adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfia segítségével tisztíthatjuk. Úgyszintén ismert módszerekkel fémsókká vagy nitrogénbázisokkal addíciós sókká alakíthatjuk. A X általános képletű új cefalosporin-származékoknak és sóiknak különösen érdekes baktériumellenes tulajdonságaik vannak. A Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben in vitro és in vivo jelentős hatásuk van. Ezek a vegyületek a penicillin-G-re érzékeny Staphylococcus törzsekkel, például Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus Smith törzsekkel szemben in vitro 1—25 [xg/ml koncentrációban, vagy a penicillin-G-re rezisztens Staphylococcus törzsekkel, például Staphylococcus aureus MB 9 törzzsel szemben 1—50 [xg/ml koncentrációban vagy Escherichia coli Monod törzzsel szemben 1—100 [Xg/ml koncentrációban bizonyultak hatásosaknak. Penicillin-G-re érzékeny Staphylococcus aureus Smith baktériummal fertőzött egerekkel in vivo végzett állatkísérletekben ezek a vegyületek naponta 0,1—5 mg/kg szubkután adagban vagy naponta 0,1—30 mg/kg perorális adagban vagy Escherichia coli baktériummal fertőzött egerekben naponta 1—50 mg/kg szubkután adagban vagy naponta 1,0—500 mg/kg perorális adagban bizonyultak hatásosaknak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 1500 ml metanolban feloldunk 150 g Dl-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-etilacetátot, és az oldathoz hozzáadunk 820 ml n nátriumkarbonát-oldatot. A reakciókeveréket 5°-on 16 óra hosszat állni hagyjuk, majd 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 500 ml vizet adunk, és „Supercel"-en átszűrjük. A kapott sárga színű szüredéket jégfürdőben hűtve 600 ml 4 n sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot aktív szénnel derítjük, szűréssel elválasztjuk, majd a szüredék pH-ját tömény nátriumkarbonát-oldattal 4,5-re állítjuk be. A kivált csapadékot szűrőn elválasztva, fehér kristályok alakjában 99 g DL-a-amino(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 250° (bomlik). A DL-«-amino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-etilacetátot a következő módon állítjuk elő: 171 g a-hidroxiimino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-etilacetát 800 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1600 ml 50%-os hangyasavat. A reakciókeveréket 5°-on hűtjük, és kis részletekben úgy adunk hozzá 135 g cinkport, hogy a hőmérséklet 28°-ot ne haladjon meg. A hozzáadás befejezése után a keverést 5°-on 30 percig folytatjuk, majd a reakciókeveréket szűréssel elválasztva, a szüredéket 20 Torr nyomáson 1000 ml-re bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml metilénkloriddal kétszer mossuk, a vizes fázishoz 1500 ml vizet adunk, és 500 ml metilénklorid jelenlétében nátriumkarbonáttal a a pH-t 8,9-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 500 ml metilénkloriddal mossuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, aktív szénnel kezeljük, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepárolva halvány sárga színű olaj alakjában 150 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-etilacetátot kapunk. 5 Az a-hidroxiimino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-ü)-etilacetátot a következő módon állítjuk elő: 655 g 2-hidroxiimino-(2-merkapto-etiltio)-3-oxo-etilbutirátot 22 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot tartalmazó 3500 ml toluolban szuszpendálunk. A szuszpen-10 ziót 40 percig visszafolyatás közben forraljuk, és a keletkezett vizet Dean—Stark készülékben folyamatosan elválasztjuk. Ezután a reakciókeveréket 60°-ra lehűlni hagyjuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 15 700 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd 700 ml vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot 450 ml kloroformban és 20 800 ml széntetrakloridban melegen feloldjuk. 16 óra hosszat 0°-on hűtve és a kivált kristályokat szűrőn elválasztva, fehér kristályok alakjában 173 g a-hidroxiimino-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-etilacetátot kapunk. Olvadáspontja 142°. 25 A 2-hidroxiimino-4-(2-merkapto-etiltio)-3-oxo-etilbutirátot a következő módon állíthatjuk elő: 900 ml etánditiolt és 765 ml trietilamint 2500 ml kloroformban oldunk, és az oldat hőmérsékletét 20°-30 on tartva, hozzáadjuk 1050 g 4-klór-2-hidroxiimino-3--oxo-etilbutirát 2500 ml kloroformmal készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 20°-on állni hagyjuk, majd hozzáadunk 2000 ml n sósavat, a szerves fázist elválasztjuk, 2000 ml vízzel kétszer mossuk, és magné-35 ziumszulfáton szárítjuk. Szűréssel elválasztva, a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a részben kristályos maradékhoz 500 ml metilénkloridot adunk, majd —10°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, 655 g 2-hidroxiimino-4-(2-merkapto-etiltio)-3-oxo-40 -etilbutirátot kapunk. Olvadáspontja 110°. A 4-klór-2-hidroxiimino-3-oxo-etilbutirátot M. Hatawaka és T. Ishimaru [J. Med. Chem., 16, 978 (1973)] módszere szerint állítjuk elő. 45 2. példa 150 ml metanolban 28,7 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsavat szuszpendálunk, és a szuszpen-50 zióhoz hozzáadunk 34,8 g (+ )-kámforszulfonsavat. A reakciókeveréket fokozatosan oldódásig melegítjük, majd 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 90: 10 térfogatarányú acetonitril-víz elegyből ötször átkristályosítva, fehér kristályok alakjában 55 5,5 g ( + )-kámforszulfonsav és D-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsav sóját kapjuk. [a]g=—39,3° ±1° (c = l, víz). 3,5 g sót 50 ml desztillált vízben oldunk, és az oldat pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 4-re állítjuk be, 60 majd az oldatot 20 Torr nyomáson 20 ml-re bepároljuk, és a maradékot 20 óra hosszat 4°-on állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot szűrőn elválasztva, fehér kristályok alakjában 1,3 g D-a-amino-(5,6-dihidro-l,4--ditiin-2-il)-ecetsavat kapunk. 65 MS =-138° ±1,6° (c = l, n sósav). 3