170890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-amino(5,6-dihidro-1,4-oxatiin- és -1,4-ditiin-2-il)-ecetsavak előállítására

3 170890 4 lázzal kezelve, L-alakban levő I általános képletű savat és D-alakban levő VII általános képletű savat kapunk. A szelektív dezacetilezést előnyösen 8 körüli pH-nál és 37 C° hőmérsékleten, Aspergillus aminoacilázzal hajtjuk végre. A VII általános képletű sav a következő eljárások egyikével állítható elő: a) Az I általános képletű savat például acetilkloriddal vagy ecetsavanhidriddel acetilezzük. b) A megfelelő észtert elszappanosítjuk. Előnyösen metil- vagy etilésztert használhatunk. A VII általános képletű sav metil- vagy etilészterét úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet egy VIII általános képletű észterrel — ebben a képletben Y halogénatomot, előnyösen brómatomot és R2 metil- vagy etilcsoportot jelent — közbenső vegyületként egy IX általános képletű vegyületen át — ebben a képletben A és R2 a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A IV általános képletű vegyület és a VIII általános képletű észter reakcióját általában szerves oldószerben, például kloroformban, savlekötőszer, például trietilamin jelenlétében, 20 C°-on hajtjuk végre. A IX általános képletű vegyületnek a VII általános képletű sav észterévé való ciklizálását általában szerves oldószerben, például benzolban vagy toluolban, vízelvonó katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében és a reakció folyamán keletkezett víz folyamatos eltávolításával hajtjuk végre. A VIII általános képletű észter M. Hatanaka és T. Ishimaru [J. Med. Chem., 16,978 (1973)] módszerével állítható elő. Az I általános képletű savak fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával vagy kémiai módszerekkel tisztíthatók, úgy hogy sóvá alakíthatjuk, majd a sóból a savat felszabadítjuk. Az I általános képletű savakat ismert módszerekkel savaddíciós sókká alakíthatjuk. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy egy I általános képletű savat alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben vagy vízben, alkalmas szerves vagy szervetlen savval, például sósavval, hidrogénbromiddal stb. reagáltatunk. A keletkezett só — adott esetben az oldat bepárlása után — kiválik, és szűrőn elválasztással vagy dekantálással különítjük el. Az I általános képletű új savak hasznos közbenső termékekként alkalmazhatók a terápiásán hatásos új származékok előállításában. Részletesebben az I általános képletű új savak kiindulási anyagokként használhatók az X általános képletű cefalosporinszármazékok előállításához — ebben a képletben A a fenti jelentésű, és R hidrogénatomot vagy acetoxicsoportot jelent —. Ezek a vegyületek optikailag aktív alakban létezhetnek. A X általános képletű új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan racém vagy optikailag aktív I általános képletű savat, amelynek aminocsoportját előzetesen védőcsoporttal láttuk el, vagy egy ilyen savnak reakcióképes származékát, például halogenidját, anhidridjét vagy vegyes anhidridjét egy XI általános képletű cefalosporinnal — ebben a képletben R a fenti jelentésű — reagáltatjuk. a) Ha I általános képletű savat használunk, úgy az aminocsoport védelmére bármely olyan ismert módszert alkalmazhatunk, amelyet az aminocsoport megvédésére a molekula többi részének befolyásolása nélkül használhatunk. Az aminocsoportot könnyen eltávolítható csoporttal kell védeni. Különösen előnyös terc-butiloxikarbonil-csoportot használni, és ezt a csoportot terc-butilazidoformiát, terc-butilklórformiát vagy terc-butil- és p-nitrofenilvegyes karbonátnak az I általános képletű savval végzett reakciójával vihetjük be. 5 A védett aminocsoportot tartalmazó I általános képletű savat általában olyan XI általános képletű cefalosporin-származékkal kondenzáljuk, amely könnyen eltávolítható csoporttal, például terc-butil- vagy 2,2,2--triklóretilcsoporttal előzetesen védett savcsoportot tar-10 talmaz. A kondenzációt rendszerint szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy kloroformban, kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, 0 és 40 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd 15 az amino- és savcsoportok védőcsoportjait eltávolítjuk. A védőcsoportok természetétől függően ezt az eltávolítást egyetlen lépésben vagy két lépésben hajtjuk végre. Ha a reakció két lépésben megy végbe, úgy előnyösen előbb a savcsoportot védő csoportot, majd ezután az 20 aminocsoportot védő csoportot távolítjuk el. Ha az aminocsoportot terc-butiloxikarbonil-csoport és a savcsoportot terc-butilcsoport védi, úgy hidrogénatommal való helyettesítésük egyetlen lépésben, savas közegben való reagáltatással történik. Előnyösen trifluor-25 ecetsavat használunk, és 20 C°-on dolgozunk. Ilyen körülmények között a X általános képletű vegyületet trifluoracetát alakjában kapjuk, és ebből az aminocsoport felszabadítása bármely olyan ismert módszerrel végrehajtható, amelyet valamely aminnak sójából való elő-30 állítására a molekula többi részének befolyásolása nélkül használhatunk. Ha az aminocsoportot terc-butiloxikarbonil-csoport és a savcsoportot 2,2,2-triklóretilcsoport védi, úgy előbb ezt az utóbbit cseréljük ki hidrogénatommal úgy, hogy ecet-35 savban cinkkel reagáltatjuk, majd a terc-butiloxikarbotiil-csoportot helyettesítjük hidrogénatommal úgy, hogy savas közegben, előnyösen trifluorecetsavval reagáltatjuk. Ilyen körülmények között a X általános képletű vegyületet trifluoracetát alakjában kapjuk, és a szabad 40 savat sójából a fent leírt körülmények között nyerjük ki. b) Ha az I általános képletű savat reakcióképes származéka alakjában használjuk, úgy különösen előnyös ezt a vegyületet savkloridként alkalmazni. Ilyen körülmények között az I általános képletű savklorid hidro-45 génkloridját olyan XI általános képletű cefalosporinszármazékkal reagáltatjuk, amelynek savcsoportját már nem kell védeni. A kondenzációt általában szerves oldószerben, például kloroformban, savmegkötőszer, például szerves 50 nitrogénbázis, előnyösen piridin vagy trietilamin jelenlétében vagy vizes-szerves oldószerben, alkalikus kondenzálószer, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Az a XI általános képletű vegyület, amelynek képle-55 tében R hidrogénatomot jelent, a 7-ADCA-nak nevezett 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav, és ezt penicillinből a 747 382 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszerrel állítjuk elő, vagy pedig a 779 034 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárással olyan 60 XI általános képletű vegyület dezacetoxilezésével kaphatjuk, amelynek képletében R acetoxicsoportot jelent. Az a XI általános képletű vegyület, amelynek képletében R acetoxicsoportot jelent, a 7-ACA-nak nevezett 7-amino-cefalosporánsav, és a 615 955 számú belga 65 szabadalmi leírás vagy a 3 239 394 számú Amerikai 2