170888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív eburnamenin származékok előállítására

170888 Anyag 1 2 3 4 ( — )-l l-metoxi-14-(3',4',5'-trimetoxibenzoil)-oximetil-3a,16«-eburnamenin-tartarát 0 - 8 + 3 + 1 ( —)-ll-metoxi-14-oktanoiloximetil-3oc,16a-eburnamenin-tartarát + 1 - 2 + 4 + 11 ( — )-l l-metoxi-14-propionil-oximetil-3a,16a-eburnamenin-tartarát -19 + 4 + 34 + 11 (—)-ll-metoxi-14-(4'-klór-benzoil)-oximetü-3a,16a-eburnamenín-tartarát -10 + 1 + 9 + 7 ( — )-l l-metoxi-14-akriloil-oxímetil-3oc, 16a-eburnamenin-tartarát -19 + 7 + 18 + 15 (—)-ll-metoxi-14-(3'-trifluormetil-benzoil)-oximetil-3«,16«-eburnamenin-tartarát - 4 + 7 + 5 + 5 vinkamin -19 -17 + 1 + 19 A táblázatban az első oszlopban a Hgmm-ben mért 15 vérnyomás, a második oszlopban a pulzusszám/percben megadott pulzus mérési adatok, a harmadik oszlopban a ml/perc-ben mért agyi áramlás, a negyedik oszlopban pedig a ml/perc-ben mért végtagáramlás adatai szerepelnek. 20 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értágító hatása meghaladja a vinkaminét. Kiemelkedően hatásosak a (—)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin-nátriumhidrogénszulfát, valamint (—)-ll-metoxi-14- 25 -hidroximetil-3oe,16<x-eburnamenin ecetsavval, propionsavval, valamint fenilecetsavval alkotott észterei. A vegyületek felhasználhatók különböző érszűkülettel járó kórformákban, az érelmeszesedés kezelésében, valamint magas vérnyomás kiegészítő kezelésére. E cél- 30 ból a vegyületek szabad bázisaként vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós vagy kvaterner sóik formájában orálisan, parenterálisan, vagy rektálisan adagolhatok. A napi adag 10—50 mg-ig terjedhet, kisebb részadagokban vagy retard formában beadva. 35 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új eburnamenin származékok, valamint savaddíciós és kvaterner sóik előállítására — mely képletben R hidrogénatomot, vagy 40 1—15 szénatomos alkilkarbonilcsoportot, 2—6 szénatomos alkenilkarbonilcsoportot, vagy fenil-(l—5 szénatomos)-alkilkarbonilcsoportot, vagy adott esetben halogénatommal vagy trihalogénmetilcsoporttal vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 45 nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoportot jelent — oly módon, hogy a) az oly (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, melyben R hidrogénatomot jelent, a (II) képletű apovincint valamely fémmel vagy 50 fémvegyülettel redukáljuk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós vagy kvaterner sójává alakítjuk vagy b) az oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R a felsorolt acilcsoportok valamelyikét jelenti, az R helyén hidrogénatomot tártai- 55 mázó (I) általános képletű vegyületet a fentiekben felsorolt acilcsoportok valamelyikét tartalmazó acilezőszerrel reagáltatjuk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós vagy kvaterner sójává alakítjuk. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, 60 vagy valamilyen acilcsoport. Az acilcsoport lehet 1— 15 szénatomos alkilkarbonilcsoport, éspedig acetil-, propionil-, n-butiril — vagy izobutiril —, n-valerilvagy izovaleril-, hexanoil-, heptanoil-, oktanoil-, nonanoil-, dekanoil-, undekanoil-, lauroil- stb. csoport; vagy 65 2—6 szénatomos alkenilkarbonilcsoport, mint például akriloil-, metakriloil-, vinilacetil- vagy krotonoilcsoport; vagy fenil-(l—5 szénatomos)-alkilkarbonilcsoport, mint például fenilacetil vagy fenilpropionilcsoport; vagy benzoil-, klór-, bróm-, vagy fluorbenzoil, mono-, di-, vagy trimetoxibenzoil- vagy dinitrobenzoilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós vagy kvaterner sói közül előállíthatunk például szervetlen vagy savaddíciós sókat, mint például klórhidrát-, vagy brómhidrát-sót, továbbá a vegyületek szulfátsóit, előnyösen valamely savanyú szulfátsót, mint például kálium- vagy nátriumhidrogénszulfátot. A szerves savaddíciós sók között a tartarát-, szukcinát-, citrát- és aszkorbátsók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Előállíthatjuk továbbá, az (I)= általános képletű vegyületek metil-, etil-, t-butil- vagy benzilhalogeniddel, előnyösen a megfelelő jódvegyülettel alkotott kvaterner sóit. A találmány szerinti új vegyületek közül az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ( + )-apovincin-redukciójával állítjuk elő. (a) eljárásváltozat). A redukciót szerves oldószerben, előnyösen valamely benzolsorbéli szénhidrogénben vagy tetrahidrofuránban végezzük. Redukálószerként fémet vagy fémvegyületet, célszerűen komplex fémhidrideket, mint például lítiumalumíniumhidridet vagy nátriumborohidridet, vagy valamilyen szerves aluminátot, előnyösen nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi, -etoxí)-aluminátot alkalmazunk. A redukciót —10 °C és 50 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A redukció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reagálatlan redukálószert valamely alkalmas reagenssel, mint például etilacetáttal megbontjuk, majd a redukció termékét a reakcióelegy bepárlása, a bepárlási maradéknak híg savban történő oldása, majd az oldat meglúgosítása után, valamely klórozott szénhidrogénnel, mint például metilénkloriddal, kloroformmal, széntetrakloriddal vagy diklóretánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot szerves oldószerelegyben, előnyösen benzol és valamely 1—5 szénatomos alifás alkohol elegyében oldjuk, majd valamilyen adszorpciós, célszerűen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Adszorbensként például kovasavgélt használunk. Oszlopkromatográfiás tisztítás esetén az oldószerelegy és a kezdő eluens 90—99%, előnyösen 95—98% benzolt tartalmaz. A kezdő eluenssel a reagálatlan apovincint oldjuk le az oszlopról. Ezután 80—90% benzolt tartalmazó benzol-alkoholeleggyel a reakciókban keletkezett ( — )-ll-metoxi-14-hidroximetil-3oc,16a-eburnamenint eluáljuk. A reagálatlan apovincint és a terméket tartalmazó elu-