170888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív eburnamenin származékok előállítására

5 170888 6 átum-frakciókat például vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk, az azonos vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az azonos anyagokat tartalmazó egyesített eluátumfrakciókból a redukció termékét, valamint az apovincint valamely alkalmas izolálási módszerrel, mint például bepárlással külön-külön kinyerjük. A redukció termékét bepárlás és kromatográfiás feldolgozás után bázis alakjában nyerjük ki, és kívánt esetben a fentiekben felsorolt savaddíciós vagy kvaterner sók valamelyikévé alakítjuk. A sóképzést végezhetjük közvetlenül a bázist tartalmazó eluátumban. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a részlegesen bepárolt eluatumhoz, vagy a teljes bepárlás után szárazmaradék formájában kinyert bázishoz adjuk a megfelelő savkomponenst. A savkomponenst általában telített oldat, előnyösen etiléteres, vagy acetonos oldat formájában adagoljuk a bázishoz, vagy a bázist tartalmazó, adott esetben részlegesen bepárolt eluatumhoz. A savaddíciós só képzését általában 3—5, előnyösen pH 4 értéken végezzük. Savanyú savaddíciós sók képzésével előnyösen oly módon járunk el, hogy a kristályos savanyú sókból, például nátriumhidrogénszulfátból, vagy káliumhidrogénszulfátból valamely iners szerves oldószer, előnyösen benzol hozzáadásával kromatográfiás oszlopot képzünk, s az így nyert oszlopon bocsátjuk át az iners szerves oldószerben, előnyösen benzolban oldott bázist. Az oszlopon a bázis savanyú savaddíciós só alakjában kötődik meg, s onnan alkalmasan megválasztott oldószerrel, célszerűen valamely klórozott szénhidrogénnel eluálható. Kvaterner sókat, mint például metil-, etil-, i-butilvagy benzilhalogeniddel alkotott sókat a szerves oldószerben, előnyösen acetonban oldott bázis és a megfelelő jódvegyület reagáltatásával állítjuk elő. Ha a ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenint optikailag aktív apovincinből kiindulva állítjuk elő, optikailag aktív terméket kapunk. A redukció során a polaritás jellegzetesen változik: ( + )-apovincinből kiindulva. (— )-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin keletkezik, mely alapvegyület polaritása a továbbiakban sem a sóképzés, sem az acilezés folyamán nem változik. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek közül a ll-metoxi-14-acilóximetil-3a,16a-eburnamenineket (R = az előzőkben megadott acilcsoportok valamelyike) 11 -met oxi-14-hidroximetil-3a, 16a-eburnamenin acilezésével állítjuk elő (b) eljárásváltozat). Aeilezésnél általában a ll-metoxi-14-hidroximetil•;3oc,16a-eburnamenin bázisból indulunk ki. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a ll-metoxi-14-hidroximefil-3a,16a-eburnamenin savaddíciós sóját acilezzük. -\ Oldékonysági szempontok miatt előnyösebb a savaddíciós sót ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenínné- alakítani és a további átalakításokat, kémiai reakciókat a bázisból kiindulva végezni. Acilezőszerként például a megfelelő acilcsoportot tartalmazó savat alkalmazhatjuk. Az acilezési reakciót szerves oldószer, célszerűen valamely klórozott szénhidrogén, előnyösen metilénklorid vagy kloroform és valamely vizel vonószer, célszerűen N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. Az acilezést 0° és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőhőmérsékleten végezzük. A reakció melléktermékeként képződő N,N'-diciklohexil-karbamidot a reakcióelegyből például szűréssel eltávolítjuk, majd a 14-helyzetben acilezett terméket a reakcióelegyből kinyerjük. A termék kinyerése például extrakciós módszerrel, vagy a 5 reakcióelegy bepárlása és adszorpciós, előnyösen kromatográfiás tisztítása útján történhet. A találmány szerinti b) eljárásváltozat egyik előnyös foganatosítási módja szerint acilezőszerként a megfelelő acilcsoportot tartalmazó savanhidridet alkalmazzuk. 10 Az acilezést szerves oldószer, célszerűen valamely klórozott szénhidrogén, előnyösen metilénklorid vagy kloroform jelenlétében, keverés közben 0 ° és 50 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az acilezési reakció lejátszódása után a reakcióelegy pH értékét ke-15 verés közben például híg alkálifémhidroxid-oldattal pH 8—9-re állítjuk be, majd a fázisokat szétválni hagyjuk. A. 14-helyzetben acilezett terméket a szerves oldószeres fázis tartalmazza. A lúgos-vizes fázist újabb oldószerrészlettel, előnyösen valamely klórozott szénhidro-20 génnel kivonatoljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük és az acilezett terméket a reakcióelegyből, például bepárlás és kromatográfiás tisztítás útján kinyerjük. A találmány szerinti b) eljárásváltozat egy további előnyös foganatosítási módja szerint acilezőszerként 25 megfelelő acilcsoportot tartalmazó savhalogenidet, előnyösen a megfelelő savkloridot alkalmazzuk. Az acilezést víz vagy szerves oldószer, célszerűen piridin, vagy valamely klórozott szénhidrogén, előnyösen metilénklorid vagy kloroform és adott esetben valamely sav-30 megkötőszer, mint például alkálifémhidroxid vagy alkálifémkarbonát jelenlétében végezzük. Az acilezést —30 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti, előnyösen — 20 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilezést követően a reakcióelegyet adott 35 esetben 0,5—5 órán át keverjük, és/vagy 2—16 órán át állni hagyjuk. A reakció lezajlása után a reakcióelegy pH értékét víz és valamely alkálifémhidroxid, vagy alkálifémkarbonát hozzáadásával 8—9-re állítjuk be. Amennyiben az acilezés piridines közegben történik, 40 a meglúgosított reakcióelegyből klórozott szénhidrogénnel, előnyösen metilénkloriddal, vagy kloroformmal extraháljuk a terméket. Amennyiben az acilezést klórozott szénhidrogénben végezzük, a reakcióelegyet szétválni hagyjuk. A terméket tartalmazó szerves oldószeres 45 fázist elválasztjuk, és a lúgos vizes fázist klórozott szénhidrogén újabb részletével kivonatoljuk. A terméket tartalmazó szerves fázisokat egyesítjük és vízmentesítés után, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 50 A bepárlási maradékot szerves oldószerben célszerűen klórozott szénhidrogénben, alkoholokban, etilacetátban, acetonban vagy előnyösen benzolban oldjuk, és valamely adszorpciós módszerrel tisztítjuk, mint például 3 aktivitású alumíniumoxid, vagy kovasavgél ad-55 szorbenssel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként valamely szerves oldószert, célszerűen a fenti oldószerek valamelyikét, előnyösen benzolt használunk. Az eluátumfrakciókban a terméket vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk, majd a terméket bázis 60 formájában tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot kívánt esetben például átkristályosítással tisztítjuk. Kívánt esetben a kapott 14-helyzetben acilezett terméket az előzőkben már felsorolt savaddíciós vagy kvaterner sók valamelyikévé 65 alakítjuk. A sóképzést a ll-metoxi-14-hidroximetil-3