170883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-karboxamidjainak előállítására

MAOYA1* SZABADALMI 170883 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS JÉjk Bejelentés napja: 1975. IX. 25. (Pl—490) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 417/12 ^y Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1974. X. 01. (510, 892) C 07 D 279/08 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1977. II. 28. Megjelent: 1978. V. 31. " '--. '-•''' .^flv'Feltaláló: LOMBARDINO Joseph George kutató vegyész, Niantic, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 4-oxo-l,2-benzotiaziii-l,l-dioxidok karboxamidjainak előállítására i A találmány tárgya új eljárás benzotiazin-dioxidok karboxamidjainak előállítására, amelyekről azt találtuk, hogy értékes gyulladásgátló szerek és nem idézik elő a kortikoszteroidok esetében gyakran tapasztalt nemkívánt mellékhatásokat. Ilyen vegyületek találhatók a 5 3,591.584 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, amelyre az alábbiakban hivatkozunk. Közelebbről a találmány tárgya javított kémiai eljárás olyan N-helyettesített-3,4-dihidro-2-helyettesített-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidok és N- 10 helyettesített-3,4-dihidro-2-helyettesített-3-oxo-2H-l,2--benzotiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxidok előállítására, amelyekben az N-helyettesítő egy heterociklusos maradék. Mint a 3 591.584 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli 15 szabadalmi leírásból kitűnik, két út áll rendelkezésre N-helyettesített-benzotiazinkarboxamidok szintézisére. Az első, amely akkor alkalmazható, ha a maradék nem heterociklusos, abból áll, hogy egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet — e képletben 20 X és Y jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, nitro-1—5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy trifluormetilcsoport, és Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, X-4 szénatomos alkenilcsoport vagy az alkilmaradekban 25 X-3 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport — egy R3

NCO általános képletű szerves izocianáttal reagáltatnak — e képletben R3

jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport, az alkilmaradekban X-3 szénatomot tartalma- 30 zó fenil-alkilcsoport, fenil-, mono- és diszubsztituált fenilcsoport, amelyben a helyettesítők jelentése fluor-, klór-, brómatom, nitro-, trifluormetil és 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, naftil-, arilés heterociklusos csoport — egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyület keletkezése közben. A második módszert olyan vegyületek előállítására alkalmazták, amelyekben az N-helyettesítő heterociklusos maradék, például helyettesített vagy helyettesítetlen piridil-, pirimidii-, pirazinil-, piridazinil-, pirazolonil-, tiazolil, izotiazolil, benzotiazolil-, benzoxazolil vagy tiadiazolil-csoport. Az izocianátos utat azért nem alkalmazták ezeknek a vegyületeknek az előállítására, mivel a szükséges heterociklusos izocianátok vagy labilisak, vagy rendkívül bonyolultan szintetizálhatok. Ehelyett a 4-karboxamidokat olyan (III) vagy (IV) képletű vegyületekből állították elő, amelyekben R3 jelentése mono-, diszubsztituált- vagy helyettesítetlen fenilcsoport és a helyettesítők jelentése a fenti. Ezeket a vegyületeket alkohollal reagáltattuk a megfelelő 3- vagy 4-karbonsav-észternek a szakember számára jól ismert alkoholízises módszerrel való előállítására. A 3-karboxamidokat ismert vegyületekből állítottuk elő, amilyen például a 3-oxo-l,2-benzotiazolin-2-ecetsav-észter [Chemische Berichte, vol. 30, p. 1267 (1897)]. Ezt a benzotiazolint alkálifém-alkoxiddal, például nátriummetoxiddal kezeltük poláris oldószerben, például dimetilszulf oxidban vagy dimetilformamidban: ilyen körülmények között átrendeződés következik be a megfelelő 3,4-dihidro-4-oxo-170883 1