170883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-karboxamidjainak előállítására
3 170883 4 -2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid-észterré [Journal of Organic Chemistry, vol. 30, p. 2241 (1965)]. Ezt a vegyületet azután egy alkilhalogeniddel, előnyösen egy jodiddal kezeljük — amelynek alkilcsoportja Rrgyel azonos — a kívánt észter előállítására. Ezeket a 3- és 4-észtereket azután legalább ekvimoláris menynyiségű R2 NH 2 általános képletű aminnal reagáltatjuk — amelyben R2 a kívánt heterociklusos maradék — a kívánt benzotiazinkarboxamid előállítására, amely egy heterociklusos maradékkal N-helyettesített. A szerves kémiában jártas szakember számára ismert ammonolitikus eljárásokat alkalmaztuk. A találmány szerinti eljárás (V) általános képletű 3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-1,1 -dioxidok előállítására — e képletekben Rt jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése 2-piridil- vagy 2-tiazolil-csoport-, irányul és abból áll, hogy egy (VI) általános képletű karboxamidot — melyben Rj definíciója a fenti és R3 fenil-, monoklór- vagy diklórfenilcsoport — egy R2 NH 2 általános képletű aminnal reagáltatunk — amelyben R2 jelentése ugyancsak a fenti meghatározásnak felel meg — a reakcióra nézve közömbös közegben 75 és 200 °C közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárás a technika állásához képest annyiban előnyösebb, hogy egy alkoholízist, amelyet ammonolízis követ, transzamidálással helyettesít, így a (VI) általános képletű vegyületek egy lépésben (V) általános képletű vegyületekké alakíthatók át. Ezzel elkerülhető a 3-karbonsav-észter előállításának szükségessége egy közti lépésben. A legelőnyösebb foganatosítási mód szerint egy (VI) általános képletű karboxamidot a reakció szempontjából közömbös oldószerben oldunk, legalább 0,5 súly% koncentrációban. A reakcióra nézve közömbös oldószerek azok, amelyek lényegében káros hatásoktól mentesek a reagensek és a termékek vonatkozásában az alkalmazott reakciókörülmények között. Ilyen oldószerek például a xilolok. Ehhez a reakcióelegyhez legalább 1 egyenértéknyiR2NH 2 heterociklusos amint adunk. Előnyösen legalább 2 egyenértéknyit veszünk az említett aminból. Ezt a keveréket azután nitrogénben, visszafolyatás mellett forraljuk, amíg a reakció lényegében befejeződik. Ez az eljárás rendszerint körülbelül két napot igényel. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk gumiszerű szilárd maradék keletkezése közben, és ezt a maradékot minimális mennyiségű forró izopropanolban vagy más, a szakember számára jól ismert, átkristályosításra való felhasználásra alkalmas oldószerben oldjuk. Az oldatot ezután körülbelül 0 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg csapadék képződik. A csapadékot ezután szűrjük és levegőn szárítjuk. Ebben a reakcióban különösen előnyösek azok az R3 maradékok, amelyek a karboxamidból kiszorítva illékony amint képeznek. Ilyen körülmények között a reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük és az oldószert, rendszerint xilolt lassan kidesztilláljuk az elegyből. Folyamatosan friss oldószert adagolunk állandó térfogat fenntartására. Ezáltal eltávolítjuk a kiszorított R3 NH 2 amint és a reakciót a teljes lezajlás irányába toljuk el. A (VI) általános képletű karboxamidokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő izocianátot egy (II) általános képletű benzotiazinnal reagáltatjuk. Ezt a reakciót rendszerint bázisos oldószer közegben hajtjuk végre. Különösen előnyösen a reakció szempontjából közömbös szerves oldószert, például tetrahidrofuránt, dimetilszulfoxidot vagy dimetilformamidot alkalmazunk és kis 5 moláris feleslegben egy bázist, például trietilamint veszünk, amelyet összekeverhetünk az oldószerrel. A fent említett izocianát reagensek közül sok vagy ismert vegyület, vagy könnyen előállítható a szakember számára jól ismert módszerek alkalmazásával, könnyen hozzá-10 férhető anyagokból kiindulva. A gyakorlatban rendszerint ajánlatos legalább körülbelül mólegyenértéknyi izocianát-reagens alkalmazása a találmány szerinti reakcióban, és a legjobb eredményeket gyakran kis felesleg alkalmazásával érjük el. Bár a visszafolyatási hőmér-15 séklet alatt bármilyen hőmérséklet alkalmazható a reakció lefolytatására, rendszerint azt találtuk legcélszerűbbnek, hogy magas hőmérsékleteket alkalmazzunk csaknem minden esetben a szükséges reakcióidő lerövidítésére, amelynek értéke néhány perc és 24 óra között 20 változhat, természetesen a tényleges előállításra kerülő karboxamid vegyülettől függően. A reakció befejeződése után a termék könnyen kinyerhető a reakcióelegyből olymódon, hogy jeges víz feleslegébe öntjük, amely kis feleslegben savat, például sósavat tartalmaz, mimellett 25 a karboxamid-vegyület gyorsan kicsapódik az oldatból és összegyűjthető, például szívatással való szűréssel stb. Ha a megfelelő izocianát labilis vagy nem könnyen hozzáférhető, mint sok heterociklusos amin esetében, a (VI) általános képletű vegyületek a fent leírtak szerint 30 alkoholízis és ammonolízis segítségével állíthatók elő az R2 NH 2 képletű aminból. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását szacharin-származékok nátriumalkoxidos izomerizálásán keresztül részletesen tárgyalja H. Zinnes et al. [J. Org. 35 Chem. 31,162 (1966)]. A (II) képletű 3-oxo-vegyületeket kiindulási anyagként o-toluol-szulfonamid alkalmazásával állítjuk elő. Azt a vegyületet például, amelyben Rj jelentése metil, úgy állítjuk elő, hogy N-metil-o-toluol-szulfonamidot n-butil-lítiummal, majd vizes ásványi 40 savval reagáltatjuk 2-(N-metil-szulfamoil)-fenilecetsav keletkezése közben, amelyet azután p-toluolszulfonsavval kezelünk 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-l,2-benzotiazin-1,1-dioxid előállítására. 45 I. példa 3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3--karboxanilid-1,1 -dioxid. 50 Háromnyakú, visszafolyató hűtővel, mágneses keverővel, csepegtetőtölcsérrel és gázbevezető csővel ellátott gömblombikba bemérünk 0,082 g (0,0017 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót, miután ezt a diszperziót n-hexánnal mostuk és a maradékot dekantá-55 lás után 3 ml száraz dimetilformamidban szuszpendáltuk száraz nitrogén-atmoszférában. Ezután megindítjuk a kevertetést és a kapott szürke szuszpenzióhoz csepegtetve hozzáadunk egy olyan keveréket, amely 0,316 g (0,0015 mól) 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotia-60 zin-l,l-dioxidot [H. Zinnes et al., J. Org. Chem, vol. 31, p. 162 (1966)] és 0,178 g (0,0015 mól), 3 ml száraz dimetilformamidban oldott fenil-izocianátot tartalmaz. Az adagolási lépés alatt habzás és gázfejlődés következik be; ennek befejeződése után a reakcióelegyet szobahő-65 mérsékleten (körülbelül 25 °C) 15 percen át kevertet-2
