170860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok előállítására
5 170860 6 A találmány szerinti eljárás e változatának egyik különösen előnyös kiviteli módja abból áll, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket — ezekben X klór- vagy brómatomot, R1 metil- vagy etilcsoportot képviselhet, a többi szubsztituens jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — alkoholos, például etanolos nátrium-alkoholát-oldatban 2—8 óra hosszat forraljuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a (II) általános képletű szabad hidroxi-indolt reagáltatjuk valamely, X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű hidroxisav-származékkal, előnyösen valamely kondenzálószer jelenlétében. Kondenzálószerként például savas dehidratizáló katalizátorok, mint ásványi savak, például kénsav vagy foszforsav, továbbá p-toluolszulfonil-klorid, arzénsav, bórsav, nátrium-hidrogén-szulfát, kálium-hidrogén-szulfát, továbbá diaril-karbonátok, például difenil-karbonát, dialkil-karbonátok, például dimetil- vagy dietil-karbonát, valamint karbodiimidek, például diciklohexil-karbodiimid alkalmazhatók. Ha kondenzálószerként valamely savat alkalmazunk, akkor a reakciót célszerűen e sav feleslegében, további oldószer hozzáadása nélkül, körülbelül 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 50—60 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Adhatunk azonban a reakcióelegyhez valamely hígítószert, például benzolt, toluolt vagy dioxánt is. Szénsavészterek alkalmazása esetén előnyösen magasabb, célszerűen körülbelül 100 °C és 210 °C közötti, különösen 180—200 °C hőmérsékleten dolgozunk, és kívánt esetben valamely átészterező katalizátort, például nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy nátrium-metilátot is adunk a reakcióelegyhez. Az (I) általános képletű indolszármazékok előállíthatók továbbá más, a (IV) általános képletnek megfelelő indolszármazékok szolvolízise, előnyösen hidrolízise útján is. Ebben az esetben a (IV) általános képletben W1 a —COOR 2 csoportot képviselheti. Ha ez nem áll fenn, akkor W2 képviselheti a —COOR 3 csoportot. Egyébként azonban a W1 és W 2 szubsztituensek legalább egyike nitril- vagy savamid-csoportot képvisel. A (IV) általános képletű vegyületek hidrolízise savas vagy alkalikus közegben, körülbelül — 20 °C és 300 °C közötti, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatható le. Savas katalizátorként például sósav, kénsav, foszforsav vagy hidrogén-bromid, bázisos katalizátorként előnyösen nátrium, kálium- vagy kalcium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát alkalmazható. Oldószerként célszerűen vizet, valamely rövidszénláncú alkoholt, mint metanolt vagy etanolt, valamely étert, mint tetrahidrofuránt vagy dioxánt, valamely amidot, mint dimetil-formamidot, valamely nitrilt, mint acetonitrilt, valamely szulfont, mint tetrametilén-szulfont vagy az említett oldószereket tartalmazó elegyet, különösen víztartalmú oldószerelegyet alkalmazunk. A hidrolízist előnyösen nitrilekkel, tehát W1 és/vagy W 2 helyén —CN csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekkel vagy savamidokkal, tehát W1 és/vagy W 2 helyén —CONH 2 csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekkel, savas, például ecetsavas és/vagy sósavas, vagy alkalikus, például alkoholos alkálioldatot tartalmazó közegben folytatjuk le. Szolvolizálószerek alkalmazásával előállíthatunk az R2 és/vagy R 3 helyén valamely A alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észtereket is. így például a W1 és/vagy W2 helyén —CN csoportot tartalmazó (IV) általános képletű nitrileket alkoholos sósavval való reagáltatás útján a megfelelő iminoalkiléter-hidrokloriddá, majd ezt részleges hidrolízissel a megfelelő alkilészterré 5 alakíthatjuk át. Kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű R2 és/vagy R3 helyén egy A alkilcsoportot tartalmazó észtert a megfelelő, R2 és/vagy R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavvá szappano-10 síthatunk el. Az elszappanosítás a (IV) általános képletű vegyületek szolvolízisére vonatkozóan fentebb ismertetett módszerek valamelyikével történhet. Az észtert előnyösen valamely alkoholos alkálioldattal, például etanolos kálium-hidroxid-oldattal kezeljük, körülbelül 15 20 °C és 120 °C közötti, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Ha mind az R2 , mind az R3 szubsztituens helyén alkilcsoport áll (amelyek egymással egyenlők vagy egymástól különbözőek lehetnek), akkor az említett reakciókörülmények között 20 először a —COOR3 csoport bomlik el, és így az R2 és R 3 helyén egyaránt egy A alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű diészterek részleges elszappanosítása útján könnyen tudunk az R2 helyén egy A alkilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános 25 képletű monoésztert előállítani. Az ilyen diészterek, illetőleg monoészterek erélyesebb reakciókörülmények között történő (például hosszabb reakcióidővel folytatott) elszappanosítása útján az R2 és R 3 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó dikarbonsavakhoz jutunk. 30 Lehetséges továbbá az R2 és/vagy R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savat valamely A—OH általános képletű alkohollal észterezni; ezt a reakciót célszerűen valamely szervetlen vagy szerves sav, mint sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kén-35 sav, foszforsav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, vagy valamely savas ioncserélő jelenlétében, adott esetben valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, 0 °C és előnyösen a reakcióelegy for-40 ráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az alkoholt előnyösen feleslegben alkalmazzuk. Előállíthatók az észterek az említett karbonsavak diazo-alkánokkal, például diazo-metánnal való reagáltatása útján is. Előállíthatók az észterek oly módon is, hogy az R2 és/vagy R 3 45 helyén hidrogénatomot tartalmazó savak fémsóit, előnyösen alkálifém-, ólom- vagy ezüstsóit valamely A—Hal általános képletű alkilhalogeniddel reagáltatjuk. Lefolytatható az észterezés több lépésben is; például oly módon, hogy az R2 és/vagy R 3 helyén hidrogénatomot 50 tartalmazó (I) általános képletű savból először a megfelelő savhalogenidet, például savkloridot állítjuk élői majd ezt reagáltatjuk egy A—OH általános képletű alkohollal, adott esetben valamely savas vagy bázisos katalizátor jelenlétében. 55 A kapott, R2 és/vagy R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savakat valamely bázissal való reagáltatás útján a megfelelő fiziológiailag ártalmatlan sóvá, mint fémsóvá vagy ammóniumsóvá alakíthatjuk át. Ilyen sóként különösen a nátrium-, káli-60 um-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, továbbá a helyettesített ammóniumsók, mint a dimetil-, dietil- és diizopropil-ammónium-, monoetanol-, dietanol- és trietanol-ammónium-, ciklohexil-ammónium-, biciklohexil-ammónium- és dibenzil-etilén-diammónium-sók jön-65 nek tekintetbe. 3
