170860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok előállítására

7 170860 8 A fémsó, illetőleg ammóniumsó alakjában kapott termékekből viszont az (I) általános képletű vegyületet valamely savval való kezelés útján szabadíthatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetria-centrumot tartalmazhatnak; általában racemát alakjában kapjuk az ilyen vegyületeket. A racemátokat ismert és az irodalomban leírt módszerekkel választhatjuk szét az optikai antipódokra. Előállíthatunk azonban optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a fentebb leírt eljárásmódokkal úgy is, hogy már optikailag aktív kiindulási vegyületeket alkalmazunk a szintézishez. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik hatóanyagként alkalmazhatók szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszer-vivőanyagokkal készített gyógyszerkészítményekben, ember- és állatgyógyászati célokra. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítására vivőanyagként oly szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek enterális, parenterális vagy helyi alkalmazás céljaira megfelelnek, és amelyek a hatóanyagként alkalmazott vegyületekkel nem reagálnak. Az alkalmas vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum és vazelin említhetők. Enterális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok vagy végbélkúpok állíthatók elő. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, elsősorban olajok vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök, krémek vagy púderek jönnek tekintetbe. A hatóanyagot liofilizálhatjuk is, és az így kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására használhatók fel. Valamennyi említett készítmény adott esetben sterilizálható is; tartalmazhatnak az említett készítmények segédanyagokat, mint simító-, tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffereket, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is. Tartalmazhatnak az ilyen gyógyszerkészítmények kívánt esetben egy- vagy többfajta további hatóanyagot, például vitaminokat is. A találmány szerint előállítható új hatóanyagokat a gyógyászatban általában az ismert klofibrát — 2-(p-klór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészter — hatóanyaghoz hasonló módon alkalmazhatjuk, előnyösen körülbelül 10 mg és 1000 mg közötti, különösen 50 mg és 500 mg közötti mennyiségekben adagolási egységenként. A hatóanyagok napi adagja 1 kg testsúlyra számítva előnyösen 0,2 mg és 20 mg között lehet. Ezeket az új hatóanyagokat a gyógyászatban elsősorban orális úton alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban leírt (I) általános képletű vegyületek mindegyike a gyógyászati célokra különösen előnyös vegyületek sorába tartozik. ; 1. példa a) 4,6 g nátrium 300 ml etanollal készített oldatához 27,5 g l-izobutil-2-metil-3-etoxikarbonil-5-hidroxi-indolt — amelyet 1,4-benzokinonból és 3-izobutilamino-krotonsav-etilészterből állítunk elő — és ezt követően 39 g 2-bróm-2-metil-propionsav-etilésztert adunk. Az elegy azután keverés közben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd bepároljuk, a mara-5 dékhoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázisból kapjuk a 2-(l-izobutil-2-metil-3-etoxikarbonil-indolil-5-oxi)-2-metil-propionsav-etilésztert, amely 0,05 mmHg nyomáson 195 °C-on forr. Hozam: 75%. 10 A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő 5-hidroxi-indol-származékokból 2-bróm-propionsav-etilészterrel, 2-bróm-2-metil-propionsav-etilészterrel, 2--bróm-2-fenil-ecetsav-etilészterrel vagy 2-bróm-2-fenil-propionsav-etilészterrel való reagáltatás útján az alább 15 felsorolt további hasonló vegyületeket is: 2-(l-izopropil-2-metil-3-etoxikarbonil-indolil-5-oxi)-pro-pionsav-etilészter, olaj, 2-(-izopropil-3-etoxikarbonil-indolil-5-oxi)-2-metil-propionsav-etilészter, tíj§ 1,5368, 20 2-(l-izobutil-2-metil-3-etoxikarbonil-indolil-5-oxi)-2-fenil-ecetsav-etilészter, op.: 94—96 °C, 2-(l-izobutil-2-metil-3-etoxikarbonil-indolil-5-oxi)-2-fenil-propionsav-etilészter, olaj. b) 8 g 2-(l-izobutil-2-metil-3-etoxikarbonil-indolil-5-25 -oxi)-2-metil-propionsav-etilésztert és 2,4 g kálium-hidroxidot 80 ml etanolban 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, azután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, éterrel mossuk, majd sósavval 5 pH-értékre savanyítjuk. Az így kapott 30 2-(l-izobutil-2-metil-3-etoxikarbonil-indolil-5-oxi)-2-metil-propionsavat leszívatással szűrjük és megszárítjuk. A kapott termék 123—125 °C-on olvad. Hozam: 85%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a meg-35 felelő etilészterek elszappanosítása után az alább felsorolt további szabad karbonsavakat is: 2-(l-izopropil-2-metil-3-etoxikarbonil-indolil-5-oxi)-propionsav, op.: 182 °C, 2-(l-izopropil-2-metil-3-etoxikarbonil-indolil-5-oxi)-2-40 -metil-propionsav, op.: 125 °C, 2-(l-izobutil-2-metil-3-etoxikarbonil-indolil-5-oxi)-2-fenil-ecetsav, op.: 154—157 °C; ciklohexilaminsó, op.: 196—198 °C, 2-(l-izobutil-2-metil-3-etoxikarbonil-indolil-5-oxi)-2-fe-45 nil-propionsav, op.: 146—148 °C, ciklohexilamin-só, op.:182—184°C, c) 1 g 2-(l-izobutil-2-metil-3-etoxikarbonil-indolil-5--oxi)-2-metil-propionsavat (vagy ugyanilyen mennyiség-50 ben e sav etilészterét) 0,5 g kálium-hidroxiddal 15 ml izopropanolban éjjelen át (14 óra hosszat) forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, éterrel mossuk, majd feleslegbe alkalmazott sósavval megsavanyít-55 juk. így 2-(l-izobutil-2-metil-3-karboxi-indolil-5-oxi)-2--metil-propionsavat kapunk. Ezt a savat a számított mennyiségű etanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot bepároljuk és a maradékként kapott nátriumsót vízből átkristályosítjuk. Az így kapott nátriumsó 60 250 °C-ig nem olvad, azután fokozatosan bomlik. Hozam: 90%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő elszappanosítása útján a 2-(l-izobutil-2-metil-3-karboxi-indolil-5--oxi)-2-(0-klór-fenil)-propionsavat, op.: 163—164 °C; 65 ciklohexilaminsója 263 °C-on olvad. 4