170859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-(alfa-ureido-fenilacetil-amido)- penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
17 170859 18 10. példa 33 g 6-amino-penicillánsav-pivaloiloxi-metilészter, 20,6 g diciklohexü-karbodiimid és 28,7 g a-(4-hidroxi-3--piridil-3-ureido)-fenil-ecetsav 150 ml dimetil-formamid és 150 ml diklór-metán elegyével készített oldatát 20 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet szilikagél-rétegen átszűrjük. Az így kapott szűrletet bepároljuk; maradékként D-<x-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-benzil-penicillin-pivaloiloxi-metilésztert kapunk; op.: 161—164 °C. Hozam: 45%. 11. példa a) 1 g D-a-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-benzil-penicillin-trimetil-szililésztert — amelyet ampicillinből állíthatunk elő, hexametil-diszilazánnal, majd 2,3-dihidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-onnal való reagáltatás útján — 5 ml vízzel 30 percig rázunk 20 °C hőmérsékleten, majd a kapott D-a-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-benzil-penicillint szűréssel elkülönítjük. IR: 3350, 3000, 1785, 1738,1678 cm" 1. Hozam: 60%. b) 5,86 g D-a-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-benzil-penicillin-trietilaminsót 100 ml diklór-metán és 20 ml dimetil-formamid elegyében oldunk, az oldathoz keverés közben, 20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,51 g pivaloiloxi-metil-klorid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát, majd az elegyet még 2 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten, azután vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon maradékként D-a-(4-hidroxi-3--piridil-3-ureido)-benzil-penicillin-pivaloiloxi-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 161—164 C C. Hozam: 76%. 12. példa 1 g D-a-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-benzil-penicillin-benzilésztert — amelyet ampicillin-benzilészterből állítunk elő 2,3-dihidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-onnal való reagáltatás útján — 100 ml metanolban szuszpendálunk, 0,2 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk hozzá és 20 °C hőmérsékleten légköri nyomáson 1 óra hosszat rázzuk, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként D-a-(4-hidroxi-3--piridil-3-ureido)-benzil-penicillint kapunk. IR: 3350, 3000,1785,1738,1678 cm" 1. Hozam: 35%. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási módját az alábbi példák szemléltetik: A) Tabletták előállítása 2 g D-a-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-benzil-penicillin, 5 kg tejcukor, 1,8 kg burgonyakeményítő, 0,1 kg magnézium-sztearát és 0,1 kg talkum keverékét a szokásos eljárással oly méretű tablettákká sajtoljuk, hogy a készítmény tablettánként 200 mg hatóanyagot tartalmazzon. B) Drazsék előállítása Az A) példában leírt módon tablettákat sajtolunk, majd ezeket a szokásos eljárással egy cukor, burgonya-5 keményítő, talkum és tragant-gyanta keverékét tartalmazó bevonattal vonjuk be. C) Kapszulák előállítása 5 kg D-a-(4-hidroxi-3-kinolil-3-ureido)-benzil-penicillint a szokásos eljárással kemény zselatinkapszulákba töltünk, olyan adagolással, hogy a készítmény kapszulánként 500 mg hatóanyagot tartalmazzon. D) Ampullák előállítása 500 g D-a-(4-hidroxi-3-kinolil-3-ureido)-benzil-peni-20 cillin-nátriumsót 3 liter kétszer desztillált vízben oldunk, az oldatot sterilre szűrjük, steril körülmények között ampullákba töltjük, liofilizáljuk és az ampullákat ugyancsak steril körülmények között lezárjuk. Az ampullákba töltés során az oldatot úgy adagoljuk, hogy 25 a készítmény ampullánként 500 mg hatóanyagot tartalmazzon. E) Ampullák előállítása 30 A D) példában leírt módon olyan ampullázott készítményt állítunk elő, amely ampullánként 300 mg D-a-(4-hidroxi-3-kinolil-3-ureido)-benzilpenicillint nátriumsó alakjában és 100 mg kloxacillint nátriumsó-mo-35 nohidrát alakjában tartalmaz. A fent leírttal egyező módon állítunk elő olyan tablettákat, drazsékat, kapszulázott vagy ampullákba töltött készítményt is, amely a fenti példában említett hatóanyag helyett valamely más (egy vagy többféle), a 40 találmány szerint előállítható (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak fiziológiai szempontból ártalmatlan sóját vagy in vivo könnyen hasítható észterét tartalmazza. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 6-(a-ureido-fenilacetilamido)-penam-3-karbonsav-származékok—e kép-50 létben X oxigén- vagy kénatomot, Y hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, Z egy (Ha) általános képletű csoportot vagy egy (IIb) képletű csoportot, az előbbiben 55 R1 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R2 és R 3 hidrogénatomot vagy e két jel együtt egy —CH =CH—CH =CH—csoportot képvisel, amelyben egy CH—csoport helyett nitrogénatom szerepelhet, és/vagy egy hidrogénatom 60 egy R4 szubsztituenssel vagy két hidrogénatom egy R4 és egy R 5 szubsztituenssel lehet helyettesítve, R4 és R 5 alkil-, alkoxi-, dialkilamino-csoportot vagy halogénatomot, vagy e két jel együtt egy 65 —CH=CH—CH=CH—csoportot képvisel, 9
