170858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-4-oxo-hexahidro-4h-pirazino[2,1-a] izokinolin-származékok előállítására
13 160858 14 azonban a diazotálás valamely szerves nitrit, például n-butil-nitrit, n-amil-nitrit vagy izoamil-nitrit segítségével, — 20 C C és +5 °C közötti hőmérsékleten, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, mint dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében is. Fluoratom bevitele céljából a vegyületet például vízmentes fluorhidrogénsavban diazotáljuk, majd a reakcióelegyet melegítjük, vagy pedig a kapott diazóniumsót HBF4 segítségével a megfelelő nehezen oldódó diazónium-tetrafluoroboráttá alakíthatjuk át. Ez utóbbi vegyületeket könnyen elkülöníthetjük, majd például valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben történő melegítés útján a kívánt fluorvegyületekké alakíthatjuk őket. A diazónium-tetrafluoroborátokat (különösen heterociklusos vegyületek esetében) azonban a reakcióelegyből történő elkülönítés nélkül, vizes szuszpenzióban, higanygőz-lámpával történő besugárzással is kezelhetjük, és így is a kívánt fluorvegyületekhez juthatunk. A diazóniumcsoportot klór- vagy brómatomra előnyösen forró vizes oldatban, Cu2 Cl 2 vagy Cu 2 Br 2 jelenlétében cserélhetjük ki. A diazónium-jodid-csoport jódra történő kicserélése enyhe melegítéssel történhet; Cu2 J 2 , Cu 2 Br 2 vagy Cu 2 Cl 2 hozzáadása elősegíti a reakciót. A diazóniumcsoport cianocsoportra történő kicserélése például Cu2 (CN) 2 és alkálifém-cianidok, mint nátrium-cianid vagy kálium-cianid jelenlétében, körülbelül 0 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten történhet. Kicserélhető a diazóniumsó-csoport alkoxicsoportra is, például vizes, alkoholos oldatban való melegítés útján. A diazóniumsó-csoport merkaptocsoportra történő kicserélését célszerűen oly módon végezzük, hogy a diazóniumvegyületet valamely alkálifém-xantogenáttal, például nátrium-etil-xantogenáttal reagáltatjuk, majd a kapott közbenső terméket alkalikus közegben elszappanosítjuk. A diazóniumvegyületek erre alkalmas kapcsoló komponensekkel való reagál tatás útján a megfelelő azoszínezékekké is kapcsolhatók. Kapcsoló komponensként elsősorban benzolszármazékok jönnek tekintetbe, amelyek aktiváló hatású szubsztituenseket, mint amino-, alkilamino-, dialkilamino-, hidroxil- vagy alkoxicsoportokat tartalmaznak és emellett további szubsztituenseket, mint karboxil-, szulfo- vagy alkilcsoportokat, halogén-, előnyösen fluor- vagy klóratomokat is hordozhatnak. Az (I) általános képletű bázisos vegyületek kívánt esetben fiziológiailag ártalmatlan savaddíciós sókká is átalakíthatók. Sóképzés céljaira szervetlen vagy szerves savak például alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több bázisú karbonsavak vagy szulfonsavak jönnek tekintetbe; az ilyen savak példáiként ásványi savak, mint sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsavak, mint ortofoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, pivalinsav, dietilecetsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, citromsav, glukonsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, aszkorbinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav (izotionsav), p-toluolszulfonsav, naftalin-monoszulfonsavak vagy.naftalin-diszulfonsavak, mint naftalin-1-, illetőleg -2-szulfonsav vagy naftalin-1,5-diszulfonsav, illetőleg naftalin-2,6-diszulfonsav említhetők. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek szabad karboxil- vagy szulfocsoportot tartalmaznak, valamely bázissal való reagáltatás útján fiziológiai szempontból ártalmatlan fémsókká illetőleg ammónium-5 sókká is átalakíthatók. Ilyen sókként különösen nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók jönnek tekintetbe, továbbá helyettesített ammóniumsók, mint dimetilammónium-, dietilammónium-, ciklohexilammónium-, diciklohexilammónium-, N-alkil- vagy 10: N-aril-helyettesített piperazinium-, mint metil-piperazinium- vagy etil-piperazinium-, valamint N,N-dibenzil-etiléndiammóniumsók is. Az (I) általános képletű bázisos vegyületek viszont savaddíciós sóikból valamely bázissal, mint nátrium-15 vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal való kezelés útján felszabadíthatók; hasonlóképpen az (I) általános képletű savas jellegű vegyületek fém- vagy ammóniumsóikból valamely savval, elsősorban ásványi savval, mint híg sósavval vagy kénsavval 20 való kezelés útján szabadíthatók fel. Az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyek primer, szekunder vagy tercier aminocsoportot tartalmaznak, kvaternizáló hatású alkilezőszerekkel, például metil-jodiddal, dimetil-szulfáttal vagy valamely etil-halo-25 geniddel való kezelés útján fiziológiai szempontból ártalmatlan kvaterner ammóniumsókká is átalakíthatók. Optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket célszerűen oly módon állíthatunk elő, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk a találmány szerinti 30 eljárás során, amelyek már maguk is már optikailag aktívak. Előnyösen a HPI optikailag aktív antipódjait, vagy pedig a (III) általános képletű vegyületek optikai antipódjait alkalmazzuk kiindulási anyagként. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a racemát alakjá-35 ban kapott (I) általános képletű terméket bontjuk szét az optikai antipódokra. Ebből a célból előnyösen kémiai rezolválási módszereket alkalmazunk. így például a kapott (I) általános képletű racemátot valamely optikailag aktív segédanyaggal reagáltathatjuk, és az így 40 kapott diasztereomer elegyet bontjuk azután megfelelő módszerekkel szét. Az oly (I) általános képletű racemátokat, amelyek valamely savas csoportot, például karboxilcsoportot tartalmaznak, valamely optikailag aktív bázissal, viszont az oly (I) általános képletű racemáto-45 kat, amelyek valamely bázisos csoportot, például aminocsoportot tartalmaznak, valamely optikailag aktív savval reagáltathatjuk ebből a célból. Optikailag aktív bázisként például optikailag aktív aminők, mint kinin, cinkonidin, brucin, cinkonin, hidroxi-hidrindanin, mor-50 fin, 1-fenil-etilamin, 1-naftil-etilamin, kinidin, sztrichnin, bázisos aminosavak, mint lizin vagy arginin, valamint aminosav-észterek alkalmazhatók. Optikailag aktív savként viszont a borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kánforsav, ß-kamforszulfonsav, man-55 dulasav, almasav, 2-fenil-vajsav, dinitro-difénsav, tejsav vagy kinasav ( + ) —• illetőleg ( — ) — alakjai alkalmazhatók. A kapott diasztereomer elegyeket azután például szelektív kristályosítás vagy manuális kiválasztás útján választhatjuk szét. Az elkülönített diasztereomer vegyü-60 leteket végül hidrolízissel bonthatjuk a kívánt optikailag aktív (I) általános képletű vegyületekké. Az (I) általános képletű vegyületek különösen jó hatással alkalmazhatók Cestoda és Trematoda fajtájú 65 élősdiek ellen. így például (a gazdaállatok fajtái szerint 7
