170858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-4-oxo-hexahidro-4h-pirazino[2,1-a] izokinolin-származékok előállítására

11 170858 12 Az oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az R csoportban jelenlevő aminocsoportok szulfocsoportokkal vannak védve, a megfelelő, de az R csoportban szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, klórszulfonsavval való reagáltatás útján; ezt a reakciót p%ldául olyan reakciókörülmények között folytathatjuk le, amelyiket fentebb a HPI savhalogenidekkel való reagáltatása esetében ismertettünk. Az előállított oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyek aciloxi- (például formiloxi-, acetoxi-, trifluoracetoxi-, ftáloiloxi- vagy más könnyen elszappanosítható aciloxi-), acilmerkapto- vagy alkoxikarbonil- (például metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-) csoportot tartalmaznak, szolvolizáló hatású szerekkel való kezelés útján a megfelelő, de az említett csoportok helyén hidroxil-, merkapto- vagy karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk át. Erre a célra savak (például sósav vagy ecetsav) vagy előnyösen bázisok, mint nátrium- vagy kálium-karbonát, kalcium-, bárium-, nátrium- vagy kálium-hidroxid alkalmazhatók, például vizes metanolos közegben. Előnyösen enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk, hogy a jelenlevő savamidcsoportokat ne támadjuk meg. Általában körülbelül — 40 °C és +90 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk, 2 órától 50 óráig terjedő reakcióidővel. Az (1) általános képletű vegyületekben jelenlevő cianocsoportok savas közegben, például vizes, metanolos, etanolos, vizes-dioxános vagy vizes-ecetsavas sósavban vagy kénsavban, vagy pedig alkalikus közegben, például vizes-etanolos vagy ciklohexanolos kálium-hidroxid-oldatban, karbamoilcsoportokká hidrolizálhatók. Dolgozhatunk alkalikus oldatban hidrogén-peroxiddal is, általában a szobahőmérséklettől 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten, 1 órától 5 óráig terjedő reakcióidővel. Az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az acilcsoportban jelenlevő aminocsoport Schiff-bázis alakjában van megvédve, hidrogenolízis útján a megfelelő szekunder aminokká alakíthatók át. A Schiffbázisok előnyösen aldehidekből, mint formaldehidből, benzaldehidből vagy glioxilsavból, vagy pedig ketonokból, mint acetonból levezethető Schiff-bázisok lehetnek. A hidrogénezés például hidrogénnel, platina vagy Raney-nikkel jelenlétében, szobahőmérsékleten, légköri nyomáson folytatható le. A benzilamino-vegyületek például nemesfém-katalizátor, mint palládium jelenlétében történő hidrogénezés útján a megfelelő primer aminná alakíthatók át, a benzilcsoport lehasításával. Eljárhatunk oly módon is, hogy a kapott Schiff-bázist valamely biszulfittal reagáltatjuk a megfelelő addukttá. A biszulfit-adduktok előállíthatók valamely aldehid-biszulfit addukciós terméknek az R csoportban szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülettel való reagáltatása útján is. Az (I) általános képletű vegyületek R csoportjában jelenlevő uretáncsoportok, például az N-etoxikarbonilvagy N-benziloxikarbonil-csoportok ecetsavban oldott hidrogénkloriddal is hasítási reakciónak vethetők alá. Az (I) általános képletű vegyületek R csoportjában jelenlevő tiouretáncsoportok valamely alkálifém-acetáttal vagy ólom(II)-acetáttal alkoholos, például metanolos vagy etanolos közegben, vagy pedig valamely alkálifém-hidroxid-oldattal ólom(II)-hidroxid vagy ólom(II)-karbonát jelenlétében a megfelelő szabad aminocsoportokká alakíthatók át. Védőcsoportként az (I) általános képletű vegyületek acilcsoportjában jelenlevő aminocsoportokon elvileg 5 mindazon csoportok szerepelhetnek, amelyeket a peptid-szintézisekben ilyen célokra sikerrel alkalmazni szoktak. Ennek megfelelően az ilyen védőcsoportok lehasítására is az irodalomból ismert módszerek alkalmazhatók. 10 Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy az (I) általános képletű vegyületekben jelenlevő alkilamino-szubsztituenst valamely 1-alkil-hidrazino-szubsztituenssé alakítjuk át, például salétromossavval való reagáltatás és az így kapott nitrozamin naszcensz hidrogénnel (például 15 cink és ecetsav segítségével) vagy ón(II)-kloriddal való redukálása útján. Az (I) általános képletű vegyületek R csoportjában jelenlevő ketocsoportok aminocsoportokká alakíthatók például oly módon, hogy a ketonokat hidroxilaminnal 20 vagy hidrazinnal reagáltatjuk, és az így kapott oximokat, illetőleg hidrazonokat például Raney-nikkel jelenlétében, körülbelül 1—50 atm nyomáson hidrogénezzük. Egy más lehetséges eljárásmód szerint a ketonokat ammónia, vagy pedig primer vagy szekunder aminők jelen-25 létében hidrogénezzük. így a megfelelő (I) általános képletű primer, szekunder, illetőleg tercier aminhoz jutunk. Ez a reakció előnyösen 1 atm és 200 atm közötti nyomáson, —40 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten, például metanolban, etanolban, izopropa-30 nolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy cseppfolyós ammóniában folytatható le. Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlevő ketocsoportok átalakíthatók továbbá szokásos módszerekkel = CF2 csoportokká is, például kén-tetrafluoriddal 35 vagy fenil-kén-trifluoriddal, fluorhidrogénsav jelenlétében, vagy pedig karbonil-difluoriddal piridin jelenlétében történő reagáltatás útján. Az ilyen reakciót előnyösen autoklávban folytatjuk le, csekély túlnyomás alkalmazásával, valamely, a reakció szempontjából kö-40 zömbös oldószerben, mint diklór-metánban, kloroformban vagy tetrahidrofuránban, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. Az előállított (I) általános képletű vegyületekben jelenlevő alkoxi- vagy alkilmerkapto-csoportok hidroxil-, 45 illetőleg merkaptocsoportokká alakíthatók át hasítási reakció útján. Ehhez olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amelyek között a savamid-csoportok nem szenvednek változást. Előnyösen valamely Lewis-sav, mint bór-tribromid jelenlétében, valamely, a reakció 50 szempontjából közömbös oldószerben, mint diklór-metánban, kloroformban vagy szén-tetrakloridban dolgozunk, körülbelül - 40 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le ezt a reakciót. Az oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyek 55 egy vagy több aminocsoportot tartalmaznak, a szokásos diazotálási módszerekkel a megfelelő diazóniumvegyületekké alakíthatjuk át. Az ilyen vegyületekben a diazóniumcsoportot azután például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra, ciano-, hidroxil-, merkapto-, alkoxi- vagy 60 alkilmerkapto-csoportra cserélhetjük ki. A megfelelő aminovegyületek díazotálása például kénsavas, sósavas, brómhidrogénsavas vagy tetrafluor-bórsavas vizes oldatban folytatható le, valamely szervetlen nitrit, előnyösen nátrium- vagy káliumnitrit hozzáadásával, körülbelül 65 —20 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten. Történhet 6