170858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-4-oxo-hexahidro-4h-pirazino[2,1-a] izokinolin-származékok előállítására

/ 9 A (IV) általános képletű kiindulási anyagok például oly módon állíthatók elő, hogy valamely megfelelő, de a llb(l)-helyzetben telített (I) általános képletű vegyületet kénnel, szelénnel, klóranillal vágy valamely más, az irodalomból ismert dehidrálószerrel dehidrálunk. 5 Az ilyen dehidrálási reakció különösen olyan esetekben előnyös, amikor a 1 lb(l)-helyzefben telített vegyület optikailag aktív antipód alakjában van jelen, és ez a rendelkezésre álló antipód kevésbé hatásos, mint a vegyület másik lehetséges antipódja. Ilyen esetekben a farma- 10 kológiailag kevésbé hatásos antipódot dehidrálás útján a megfelelő (IV) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, és ezt azután hidrogénezés útján a hatásosabb telített (I) általános képletű racemáttá, vagy pedig aszimmetrikus hidrogénezés útján túlnyomó részt a még hatásosabb 15 (I) általános képletű antipóddá alakíthatjuk át. A kapott (I) általános képletű vegyületben az R csoportot az irodalomból ismert módszerekkel valamely más, ugyancsak a fenti meghatározásnak megfelelő R csoporttá alakíthatjuk át. így például a vegyületben 20 jelenlevő szubsztituenst valamely más ugyancsak a termékek fenti meghatározásának körébe eső szubsztituenssé alakíthatjuk. így például valamely redukálható szubsztituenst, mint például a nitrocsoportot redukció, célszerűen katali- 25 tikus hidrogénezés vagy valamely kémiai redukálószerrel való kezelés útján a megfelelő redukált szubsztituenssé, például aminocsoporttá alakíthatjuk. A katalitikus hidrogénezés a fentebb ismertetett reakciókörülmények között folytatható le. Kémiai redukálószerként 30 például fémek (mint vas vagy cink) alkalmazhatók savak, például sósav vagy ecetsav jelenlétében; alkalmas kémiai redukálószer továbbá például az ón(II)-klorid is. Az (I) általános képletű vegyületekben az acilcsoport- 35 ban adott esetben jelenlevő további ketocsoport hidrogénezés vagy kémiai redukció útján hidroxilcsoporttá alakítható át. A hidrogénezés ebben az esetben is a fentebb említett módszerekkel folytatható le. Redukálható a ketocsoport naszcensz hidrogénnel is, például cink és 40 sav vagy cink és alkálilúg segítségével; savként erre a célra például ecetsav alkalmazható. Felhasználható redukálószerként nátrium vagy valamely más alkálifém is, valamely rövidszénláncú alkohol, például etanol, izopropanol vagy izoamilalkohol jelenlétében. Redukál- 45 ható a ketocsoport fémhidridekkel is. Erre a célra előnyösen oly komplex fémhidridek alkalmasak, amelyek nem támadják meg a gyűrűrendszer amidcsoportját; ilyenek például a nátrium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid, kálium-tri-(szek-butil)-bór-hidrid, káhum-trimetoxi-bór- 50 -hidrid, előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, például valamely éter, mint dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán vagy dietilénglikol-dimetiléter jelenlétében. A nátrium-bór-hidrid vizes vagy vizes-alkoholos közegben is alkalmaz- 55 ható. A reakció általában -80°Cés +100 °C közötti, előnyösen —20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A ketocsoportot hidrazinnal való reagáltatás és a keletkezett hidrazon Wolff-Kishner módszere szerinti el- 60 bontása útján metiléncsoporttá is átalakíthatjuk. Hidrogénezés útján, a fentebb megadott reakciókörülmények között, a kettőskötésekét egyszerű kötésekké, vagy pedig a hármaskötéseket kettős- illetőleg egyszerű kötésekké hidrogénezhetjük. Palládium-katalizátor jelen- 65 10 létében történő hidrogénezés útján az R csoportban adott esetben jelenlevő N-oxid-csoportot ismert módszerekkel a megfelelő tercier aminná redukálhatjuk, amely az acilcsoportban tercier nitrogénatomot tartalmaz, szervetlen vagy szerves peroxidokkal, például hidrogén-peroxidfel (előnyösen 30%-os vizes oldat vagy hidrogén-peroxid és hangyasav elegye alakjában), perecetsavval, perbenzoesavval, 3-klór-perbenzoesavval vagy terc-butil-hidroperoxiddal a megfelelő N-oxiddá alakíthatjuk át. A szerves peroxidok esetében oldószerként például diklór-metán, kloroform vagy alkoholok, mint metanol vagy izopropanol alkalmazhatók. A reakciót körülbelül 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióidő körülbelül 1 órától 48 óráig terjedhet. Az előállított oly (I) általános képletű vegyületek, amelyek az R csoportban merkaptocsoportot tartalmaznak, például salétromsavval a megfelelő szulfovegyületekké oxidálhatók. Analóg módon a megfelelő alkilmerkapto-vegyületeket például salétromsavval, vizes hidrogénperoxid- vagy 3-klór-perbenzoesav-oldattal a megfelelő szulfoxidokká vagy szulfonokká oxidálhatjuk. Az R csoportban jelenlevő alkoholcsoportok például mangán-dioxiddal vagy krómsavval lefolytatott oxidáció útján karbonilcsoportokká alakíthatók át. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek egy vagy több szabad hidroxil-, merkapto-, aminovagy monoalkilamino-csoportot tartalmaznak szubsztituénsként, a megfelelő alkoxi-, alkilmerkapto-, monoalkilamino-, dialkilamino- vagy trialkilammónium-vegyületekké alkilezhetők, vagy pedig a megfelelő acilvegyületekké alakíthatók acilezés útján. Az O- vagy S-alkilezés céljából a kiindulási vegyületet célszerűen először valamely bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy kálium-karbonát hozzáadása útján a megfelelő sóvá alakítjuk. Alkilezőszerként például alkil-halogenidek, mint metil-klorid, -bromid vagy -jodid, etil-klorid, -bromid vagy -jodid, a megfelelő dialkilkénsav- vagy alkilszulfonsav-észterek, például dimetil-szulfát, dietil-szulfát vagy p-toluolszulfonsav-metilészter, vagy diazóvegyületek, mint diazo-metán alkalmazhatók. Az aminovegyületeket reduktív úton, formaldehiddel vagy acetaldehiddel, hidrogén és valamely katalizátor, vagy pedig hangyasav jelenlétében is alkilezhetjük. Az ilyen reakciókhoz oldószerként például víz, vizes nátrium-hidroxid-oldat, alkoholok, mint metanol, etanol vagy n-butanol, szénhidrogének, mint benzol vagy xilol, éterek, mint tetrahidrofurán vagy dioxán, valamint amidok, mint dimetil-formamid használhatók. Az alkilezést célszerűen körülbelül — 10°Cés +150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban folytatjuk le. Az acilezési reakciót előnyösen a megfelelő karbonsavak vagy karbonsavszármazékok felhasználásával, például a HPI acilezésére fentebb ismertetett reakciókörülmények között folytathatjuk le. Történhet az acilezés ketének segítségével is, előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, mint éterben, diklór-metánban, kloroformban, benzolban vagy toluolban, adott esetben savas katalizátor, mint kénsav vagy p-toluolszulfonsav hozzáadásával. így például 2-(4-hidroxi-benzoil)-HPI keténnel a 2-(4-acetoxi-benzoil)-HPI vegyületté alakítható át. 5