170858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-4-oxo-hexahidro-4h-pirazino[2,1-a] izokinolin-származékok előállítására

29 170858 30 ( + )-2-(5-metil-tienil-2-karbonil)-HPI ( - )-2-(5-metil-tienil-2-karbonil)-HPI (+)-2-(furil-2-karbonil)-HPI ( -)-2-(furil-2-karbonil)-HPI (+)-2-pikolinoil-HPI (-)-2-pikolinoil-HPI (+)-2-nikotinoil-HPI, op.: 148 °C, [a] = +25,5°, ( -)-2-nikotinoil-HPI, op.: 156 °C, [a] = -28,4°, (+)-2-isonikotinoil-HPI ( -)-2-isonikotinoil-HPI (+)-2-nikotinoil-HPI-l'-N-oxid ( - )-2-nikotinoil-HPI-1 '-N-oxid ( + )-2-(tetrahidropiranil-4-karbonil)-HPI ( — )-2-(tetrahidropiranil-4-karbonil)-HPI ( — )-2-(tetrahidropiranil-4-karbonil)-HPI ( + )-2-(tetrahidrotiopiranil-4-karbonil)-HPI ( + )-2-(N-formil-piperidil-4-karbonil)-HPI ( -)-2-(N-formil-piperidil-4-karbonil)-HPI. 7. példa 4,04 g HPI és 2,8 ml trietil-amin 50 ml kloroformmal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,8 g 3-trifluormetil-benzoil-fluorid 50 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd híg sósavval, azután pedig vízzel kirázzuk, az elkülönített kloroformos fázist bepároljuk és így maradékként 2-(3-trifiuormetil-benzoii)-HPI-t kapunk, amely etanolból történő átkristályosítás után 148—149 °C-on olvad. Hozam: 80%. 8. példa Az 1. példában leírt eljárással dolgozva, HPI és p-nitro-benzoil-bromid kiindulási anyagként való alkalmazásával, kloroformban, trietil-amin jelenlétében lefolytatott 2 órai reakció után a 2-(4-nitro-benzoil)-HPI terméket kapjuk, amely 212—213 °C-on olvad. Hozam: 80%. 9. példa Az 1. példában leírt eljárással dolgozva, HPI és p-nitro-benzoil-jodid kiindulási anyagként való alkalmazásával, kloroformban, trietil-amin jelenlétében 40 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat folytatott reakció után 2-(4-nitro-benzoil)-HPI terméket kapunk, amely 212— 213 °C-on olvad. Hozam: 60%. 10. példa 8,5 g N-(2-klóracetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-l-metü)-4-fluor-benzamid — amelyet l-cián-2-(4-fluor-benzoil)-l,2-dihidroizokinolin Raney-nikkel jelenlétében, 100 °C hőmérsékleten, 250 atm nyomáson történő hidfogénezése és az így kapott N-(l,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-1 -metil)-4-fluor-benzamid kloroformban, trietil-amin jelenlétében klóracetil-kloriddal való reagáltatása útján állíthatunk elő — 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén-légkörben, 20 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 12 ml hexános 20%-os butil-lítium-oldatot, az elegyet 20 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, az oldószert el-5 párologtatjuk és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott 2-(4-fluor-benzoil)-HPI metanolból történő átkristályosítás után 181—182 °C-on olvad. Hozam: 60%. 10 A fent leírttal egyező módon állítjuk elő 8,5 g ( + )-N-(2-klóracetil-l,2,4-tetrahidroizokinolinil-l-metil)-4-fiuor-benzamid és butil-lítium kiindulási anyagként való alkalmazásával a ( — )-2-(4-fluor-benzoil)-HPI terméket, amely 202—203 °C-on olvad; [a] = - 32,6°. 15 Ugyancsak a fent leírttal egyező módon állítjuk elő N-(2-brómacetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-l -metil)-4-metil-benzamid, N-(2-jódacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-l-metil)-4-metil-benzamid, illetőleg N-(2-p-toluolszulfoniloxiacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-l-me-20 til)-4-metil-benzamid butil-lítiummal való reagáltatása útján a 2-(4-metil-benzoil)-HPI terméket, amelynek olvadáspontja 183—184 °C. A fent leírtakkal egyező módon állítjuk elő továbbá N-(2-klóracetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolil- l-metil)-cik-25 lohexilkarbonsav-amid butil-lítiummal való reagáltatása útján a 2-ciklohexil-karbonil-HPI terméket, amelynek olvadáspontja 136—138 °C. 30 11. példa 200 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatba 5 perc alatt, keverés közben, részletekben beadagolunk 15 g 1:1 arányú nikkel-alumínium-ötvözetet, majd az elegyet 45 35 percig 80 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután leülepedni hagyjuk, a folyadékot dekantáljuk, a maradékot vízzel mossuk és 1000 ml 1%-os ( — )-borkősav-oldatot adunk hozzá, amelynek pH-értékét n nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítottuk. Az elegyet időnkénti felrázás mellett 40 90 percig melegítjük 80 °C hőmérsékleten, majd dekantálunk, a maradékot pedig vízzel és metanollal mossuk. Az ily módon előállított ( — )-borkősav-Raney-nikkel-katalizátort azután hozzáadjuk 322 mg 2-(4-fluor-benzoil)-4-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirazino[2,l-a]izo-45 kinolin — amelyet ( ± )- vagy ( + )-2-(4-fluor-benzoil)-HPI kénnel történő dehidrogénezése útján állíthatunk elő — 40 ml metanollal készített oldatához« Az elegyet szobahőmérsékleten, közönséges nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése és a katalizátor 50 kiszűrése után az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 23%-os optikai tisztaságban kapjuk a ( —)-2-(4-fluór-benzoil)-HPI terméket, amely 190—193 °C-on olvad; [a] =7,5°. Hozam: 70%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő 2-ciklohexil-55 karbonil-4-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin kiindulási anyagként való alkalmazásával a ( — )-2-ciklohexilkarbonil-HPI terméket. A 20% optikai tisztaságban kapott termék 122—127 °C-on olvad; [«]= -29,3°. 60 12. példa Ali. példában leírttal egyező módon dolgozunk, de kiindulási anyagként 322 mg 2-(4-fluor-benzoil)-4-oxo-65 -2,3,6,7-tetrahidro-4 H-pirazino[2,l-a]izokinolint alkal-15