170858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-4-oxo-hexahidro-4h-pirazino[2,1-a] izokinolin-származékok előállítására

3 170858 4 lógiai tulajdonságokat mutatnak. így ezek a vegyületek többek között értékes anthelmintikumok és különösen a Cestoda- és Tremotoda-fajokhoz tartozó paraziták ellen mutatnak igen széles hatásspektrumot. Emellett egyes ilyen vegyületeknél pszichotrop és vérnyomás-befolyásoló hatások is fellépnek. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek új, az eddigi irodalomban le nem írt termékek. Kémiailag hasonló szerkezetű hexahidro-4 H-pirazino[2,l-a]izokinolin-származékokat ismertet ugyan a 14 70 062 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási irat, az ott leírt vegyületek azonban egyáltalán nem rendelkeznek anthelmintikus hatással. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek nemcsak ezekkel a kémiailag hasonló ismert vegyületekkel szemben, hanem a jelenleg gyógyászati alkalmazásban levő anthelmintikus gyógyszerekkel, mint a kinakrinnal [3-klór-7-metoxi-9-(l-metil-4-dietil-amino-butilamino)-akridin], niklozamiddal (2',5-diklór-4'-nitro-szalicilanilid), klorofénnel [bisz-(2-hidroxi-3,5,6-triklór-fenil)-metán], lukantonnal [l-(ß-dietilamino-etilamino)-4-metil-tioxanton-(9)], niridazollal [3-(5-nitro-2--tiazolil)-imidazolidin-2-on] és stibofénnel [antimon(III)-bisz-pirokatechin-2,4-diszulfonsav] szemben is lényeges haladást képviselnek, mert mint az említett ismert szerek vagy csak Cestodák, vagy csak Trematodák ellen kielégítő hatásúak, addig a találmány szerinti új hatóanyagok egyidejűleg mindkét típusú parazitával szemben kitűnő hatást mutatnak. Fenti tulajdonságaik alapján az új (I) általános képletű vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók gyógyszerekként ember- és állatgyógyászati célokra, különösen anthelmintikus hatás elérésére; emellett ezek a vegyületek kiindulási anyagokként is felhasználhatók további értékes gyógyszerek előállítására. A racém (I) általános képletű vegyületekhez hasonlóan hatásosak az ilyen vegyületek lehetséges optikai antipódjai is, különösen azok, amelyek optikai konfigurációjuk szempontjából a balraforgató HPI vegyületnek felelnek meg. A találmány körébe tehát a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek, fiziológiai szempontból elfogadható sóik és kvaterner ammóniumsóik, valamint optikai antipódjaik előállítása tartozik. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általánosképletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a) SL 4-0X0-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4 H-pirazino[2,l-ajizokinolin (HPI) vegyületet vagy ennek valamely optikai antipódját valamely (II) általános képletű karbonsavval — ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy ennek valamely funkcionális származékával reagáltatjuk, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet —e képletben R jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, X fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, metüszulfoniloxicsoportot vagy 6—10 szénatomos arilszulfoniloxi-, előnyösen p-toluolszulfoniloxi-csoportot képvisel — vagy ennek valamely optikai antipódját valamely ciklizálószer jelenlétében, egy HX molekula lehasítására alkalmas reakciókörülmények között ciklizálunk, vagy pedig c) valamely (IV) általános képletű vegyületet — e képletben R jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel (vagyis —CO—R valamely 5 acilcsoportot képvisel), a szaggatott vonal pedig azt jelenti, hogy a gyűrűrendszer 6,7-helyzetében adott esetben egy kettőskötés lehet — valamely redukálószerrel kezelünk, és adott esetben a reakciótermékként kapott (I) általános 10 képletű vegyületben az R csoportot a fenti meghatározás keretében valamely más R csoporttá alakítjuk át és/vagy a kapott racém (I) általános képletű vegyületet optikai antipódjaira választjuk szét és/vagy a szabad bázis alakjában kapott (I) általános képletű 15 vegyületet valamely fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk át vagy az (I) általános képletű bázist savaddíciós sójából felszabadítjuk. Az R szubsztituens például a következő csoportok, 20 illetőleg atomok valamelyikét képviselheti: hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, árucsoport vagy valamely heterociklusos csoport. A fenti meghatározásban említett alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb például 17 szénato-25 mos, előnyösen legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport lehet. A cikloalkilcsoport 3—12, előnyösen 3—7 szénatomot tartalmazhat. A heterociklusos csoportok legfeljebb 10 szénatomot tartalmaznak. Az alkil-, cikloalkil-, illetőleg heterociklusos csoportok tartalmazhatnak 30 adott esetben további kettőskötéseket és adott esetben a fent megadott módon helyettesítve is lehetnek. Az R csoport különösen előnyös jelentéseit az alábbiakban soroljuk fel: legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott eset-35 ben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve; legfeljebb 7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben amino-, legfeljebb 4 szénatomos alkil-részeket tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino-, vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve; 40 fenilcsoport, amely fluor- vagy klóratommal, nitroamino-, metilamino- vagy dimetilamino-, benzilamino-, hidroxi-benzilidén-amino-, hidroxil-, metoxi-, 3-karboxi-4-hidroxi-fenilazo-vagymetoxiacetilamino-csoporttal lehet helyettesítve; 45 tienil-, tienilmerkaptometil-, furil-, diazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil- vagy pirídilcsoport; piperidilcso-port, amely adott esetben legfeljebb 2 szénatomos alkilcsoporttal vagy formilcsoporttal lehet helyettesítve. Az R csoport különböző lehetséges jelentéseit az 50 alábbiakban közelebbről is szemléltetjük: Az R helyén adott esetben álló alkilcsoport előnyösen 1—6 szénatomot tartalmaz és például a következő csoportok valamelyike lehet: metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil- ,izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, 1-me-55 til-n-butil-, 2-metil-n-butil-, izopentil-, 1-etil-propil-, 1,1-dimetil-n-propil-, terc-pentil-, n-hexil-, 1,1-dimetil-n-butil-, 2,2-dimetil-n-butil-, izohexil-, n-heptil-, 1,1--dimetil-n-pentil-n-oktil-, 2-etil-hexil-csoport, továbbá n-nonil-, l-(n-butil)-n-pentil-, n-decil-, n-undecil-, n-60 -dodecil-, n-tridecil-, n-tetradecil-, n-pentadecil-, n-hexadecil-, n-heptadecil-csoport, valamint az említett csoportok egyéb különféle izomerjei, például izodecil-, izododecil- és hasonló csoportok. A cikloalkilcsoport előnyösen 3—12, különösen 3—7 65 szénatomot tartalmaz; e csoportok előnyöü példái: cik-2