170858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-4-oxo-hexahidro-4h-pirazino[2,1-a] izokinolin-származékok előállítására

170858 5 . 6 lopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilcsoport, továbbá ciklooktil-, ciklononil-, ciklodecil-, cikloundecil- vagy ciklododecil-csoport. A heterociklusos csoportok 5 vagy 6 tagú heteroaromás rendszerek lehetnek, amelyek adott esetben egy benzocsoporttal lehetnek kondenzálva. Előnyös ilyen csoportok például a következők: pirril-1, -2 vagy -3, tienil-2 vagy -3, furil-2 vagy -3, indolil-1, -2, -3, -4, -5, -6 vagy -7, benzofuril-2, -3, -4, -5, -6 vagy -7, benzotienil-2, -3, -4, -5, -6 vagy -7, piridil-2, -3 vagy -4, alfa-, illetőleg gamma-piranil-2, -3 vagy -4, alfa-, illetőleg gamma-tiopiranil-2, -3 vagy -4, kinolil-2, -3, -4, -5, -6, -7 vagy -8, izokinolil-1, -3, -4, -5, -6, -7 vagy -8, továbbá pirazolil-1, -3, -4 vagy -5, imidazolil-1, -2, -4 vagy -5, benzpirazolil-1, -2, -4, -5, -6 vagy -7, benzimidazolil-1, -2, -4 vagy -5, oxazolil-2, -4 vagy -5, benzoxazolil-2, -4, -5, -6 vagy -7, tiazolil-2, -4 vagy -5, benztiazolil-2, -4, -5, -6 vagy -7, izoxazolil-3, -4 vagy -5, izotiazolil-, -4, vagy -5, 1,2,3--oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4--tiadiazolil-, 2,1,5-tiadiazolil-, 2,l,3-benzo-tiadiazolil-5, piridazinil-3, -4, pirimidinil-2, -4 vagy -5, pirazinil-csoportok. A heterociklusos csoportok részben vagy egészben hidrogénezve is lehetnek; ilyen csoportok előnyösen a következők: morfolinil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuril-, tetrahidrotienil-, pirazolidinil-, imidazolidinil-, 1,2,3,4--tetrahidropiridil-, 1,2,5,6-tetrahidropiridil-, piperidil-, tetrahidropiranil-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolil-, hexahidropiridazinil-, hexahidropirimidinil-, piperazinil-, továbbá pirrolinil-, dihidrofuril-, pirazolinil-, imidazolinil-, oxazolinil-, oxazolidinil-, tiazolinil-, tiazolidinil-, izoxazolidinil-, izotiazolinil-, izotiazolidinil-, 2,3-dihidrobenztiazolil-, dihidropiridil-, dihidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, 1,2-dihidrokinolil-, 3,4-dihidrokinolil-, 1,2-dihidroizokinolil-, 3,4-dihidroizokinolil-, dekahidrokinolil-, dekahidroizokinolil-, kromenil-, kromanil-, dihidropiridazinil-, tetrahidropiridazinil-, dihidropirimidinil-, tetrahidropirimidinil-, dihidropirazinil-, tetrahidropirazinil- és 1,4-tiazinil-csoport. A fenti csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve is lehetnek, mimellett egyazon szénatomon több helyettesítő is állhat; a szubsztituensek — amennyiben ez lehetséges — egymáshoz képest cisz- vagy transz-helyzetben is állhatnak. Szubsztituensként e csoportokon például az alábbiak jöhetnek tekintetbe: metil- vagy etilcsoport, klór- vagy brómatom, amino-, formil- vagy nitrocsoport és/vagy oxigénatómi az utóbbi előnyösen oxo- vagy -N-oxido-csoport (N-oxid) alakjában. Ha az R helyettesítőben karbonil- vagy szulfocsoportok vannak jelen, akkor ezek alkálifém-, alkáliföldfémvagy ammóniumsó, előnyösen nátrium- vagy káliumsó alakjában is állhatnak. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek szabad sav vagy valamely funkcionális származék alakjában alkalmazhatók a reakcióhoz. Funkcionális származékként például a következők alkalmasak: alkilészterek, laktonok, halogenidek, azidok vagy atihidridek. Az észterek alkilcsoportjai 1—4 szénatomosak lehetnek, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- és terc-butil-csoport. Laktonként például a 4-butirolakton, továbbá a 4- vagy 5-valerolakton, valamint a 3-hidroxi-3-metil-5-valerolakton jöhet tekintetbe. Halogenidként elsősorban kloridok vagy bromidok, továbbá adott esetben fluoridok vagy jodidok alkalmazhatók. Anhidridként a szimmetrikus anhidridek mellett tekintetbe jöhetnek a vegyes anhidridek, a ciklusos anhidridek, valamint a Leuchs-féle anhidridek — amennyi-5 ben a szóban forgó vegyületek ilyeneket képezhetnek —szintén alkalmazhatók. A vegyes anhidridekben — vagyis oly (II) általános képletű vegyületekben, amelyekben az —OH csoport aciloxicsoporttal van helyettesítve — elsősorban trifluoracetoxi-, acetoxi-, valamint 10 formiloxi-, továbbá propioniloxi-, butiriloxi- vagy izobutiriloxi-csoport szerepelhet. A ciklusos anhidridek dikarbonsavakból, például glutársavból, maleinsavból, borostyánkősavból, ciklobután-l,2-dikarbonsavból, ciklopentán-l,2-dikarbonsavból-, ciklohexán-l,2-dikarbon-15 savból vagy ftálsavból levezethető anhidridek lehetnek. Leuchs-féle anhidridek például aminosavakból és foszgénből képezhetők, például a ciklobután, ciklopentán, ciklohexán, cikloheptán, ciklooktán vagy tiopirán 1-amino-l-karbonsavaiból, továbbá alifás aminosavak-20 ból, mint glicinből, leucinból vagy izoleucinból, foszgénnel. Ha az X helyettesítő arilszulfoniloxi-csoportot képvisel, akkor ez előnyösen fenilszulfoniloxi- vagy p-tolilszulfoniloxi-, továbbá naftil-1-szulfoniloxi-, naftil-2-25 -szulfoniloxi- vagy hasonló csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása, valamint a kapott (I) általános képletű vegyületeknek a fenti meghatározás keretében más (I) általános képletű vegyületekké való átalakítása egyébként az önmagukban 30 ismert és az irodalomban, például az általánosan használt kézikönyvekben, mint Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, leírt módszerekkel történhet, még pedig az egyes reakciótípusok esetében szokásos és ismert alkalmas 35 reakciókörülmények között. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során valamennyi felhasználásra kerülő kiindulási anyag kívánt esetben in situ is képezhető, oly módon, hogy az így kapott kiindulási vegyületet nem különítjük el annak 40 előállítási reakcióelegyétől, hanem közvetlenül tovább reagáltatjuk az (I) általános képletű végtermék képzése céljából. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében előnyösen oly módon történik, hogy 45 a HPI vegyületet valamely (II) általános képletű karbonsavval vagy annak valamely funkcionális származékával reagáltatjuk. Funkcionális származékként előnyösen a karbonsavanhidrid, vegyes karbonsavanhidridek, például p-fluor-benzoesav-hangyasavanhidrid, a karbon-50 sav-halogenidek (például a fluorid, klorid, bromid vagy jodid) valamint az azidok jöhetnek tekintetbe, A karbonsavszármazék feleslegét oldószerként is alkalmazhatjuk, dolgozhatunk azonban valamely más, a reakció szempontjából közömbös oldószer, például valamely 55 aromás szénhidrogén, mint benzol vagy toluol jelenlétében is; alkalmas oldószerek továbbá az éterek, mint diizopropiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, nitrilek, mint acetonitril, vagy pedig halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid 60 vagy klór-benzol. Az acilezési reakcióhoz előnyösen valamely szervetlen vagy szerves bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, piridint, trietil-amint vagy triizopropil-amint alkalmazunk. Ha (II) általános képletű ki-65 indulási vegyületként szabad savat alkalmazunk, akkor 3