170857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-2-imidazolidinlidén-karbamid-származékok előállítására
170857 követő 1 óra elteltével 50%-os túlélést biztosító dózis ** 0,01 %-os sztrichnin-szulfát-oldat 0,05 ml/10 másodperc sebességű intravénás beadagolása után észlelhető görcsküszöböt 50%-kal növelő dózis * * * 0,2 másodpercig tartó 50 milliamper erősségű áramütés (szupramaximális elektrosokk) után észlelhető tónusos merevedés-rohamok gátló dózis mértékét 50%-kal /. táblázat Vegyület Minimális hatásos szorongásgátló dózis patkányokon, mg/kg ED68 mg/kg p. o. egéren (példa száma) Minimális hatásos szorongásgátló dózis patkányokon, mg/kg Metrazol* Sztrichnin** SMES*** í. 2,5—5,0 (p.o.) >200 100 375 íi. 5—10 (p. o.) >200 >200 >100 8. 5—10 (i. p.) >200 " >200 >200 9. 10—15 (i. p.) >200 >200 >200 5b. 0—15 (i. p.) >200 >200 >200 12b. 5-10 (i.p.) >200 >200 >200 Librium 2,5—5,0 (p. o.) 2,5—5,0 (i. p.) 30 30 100 Valium 1—2,5 (p. o.) 1—2,5 (i. p.) 3,5 0,5 17 Pentobarbital kb. 5 (p. o.) 25 >30 46 Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. 25 Központi idegrendszeri depresszív hatás elérése céljából a kezelendő egyedeknek (állatoknak vagy embereknek) körülbelül 15—500 mg, előnyösen körülbelül 15—250 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységeket adunk be. Különösen előnyös központi idegrendszeri 30 depresszív hatással rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyület< k, amelyekben Rj, R3 és R 4 egyaránt hidrogénatomot és R2 metil-csoportot jelent, Ar jelentése pedig (a) általános képletű csoport, ahol X hidrogénatomot, halogénatomot, metil-, etil-, metoxi-, 35 etoxi- vagy trifluormetil-csoportot jelent. E vegyületek közül kiemelkedően előnyös hatással rendelkeznek azok a származékok, amelyekben X jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, metil-csoport, metoxi-csoport vagy trifluormetil-csoport. Ez utóbbi vegyületek 40 különösen előnyös szorongásgátló hatást fejtenek ki. Szorongásgátló hatás biztosítása céljából a kezelendő egyedeknek előnyösen körülbelül 15—500 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységeket adunk be. A legelőnyösebb hatású vegyületeket a humán gyógyászatban 45 előnyösen naponta 3—4-szer adjuk be, körülbelül 15—500 mg-os orális vagy parenterals dózis formájában. Különösen előnyös vázizomzat-ernyesztő hatással rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, 50 amelyekben Klt R 3 és R 4 jelentése egyaránt hidrogénatom, R2 jelentése metil-csoport, és Ar (b), (c) vagy (d) általános képletű csoportot jelent — ahol A jelentése halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, 55 B jelentése halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, C jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluormetil- vagy dimetilaminocsoport, D jelentése halogénatom, E jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, és F jelentése rövidszénláncú alkil-csoport. Izomernyesztő hatás elérése, azaz az izomfájdalmak csillapítása érdekében a kezelendő egyedeknek előnyösen 65 körülbelül 15—500 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységeket adunk be. E vegyületeket izomfájdalmak, például izomgörcs vagy krónikus deréktáji fájdalmak kezelésére alkalmazhatjuk. A legelőnyösebb hatású vegyületeket a humán gyógyászatban előnyösen körülbelül 15—500 mg-os dózisegységek formájában adagoljuk, naponta 3—4-szer. A vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a részmennyiségeken súlyrészeket értünk. 1. példa l-(m-Klór-fenil)-3-(l-metil-4-oxo-2-imidazolidinilidén)-karbamid 5,66 g (0,05 mól) a-guanidino-N-metil-glikokoll-laktám (kreatinin) 150 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 7,68 g (0,05 mól) m-klór-fenilizocianátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 30 percig gőzfürdőn melegítjük. Ekkor átlátszó, sárga oldatot kapunk. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet lehűtjük. A szűrlethez jeget és jeges vizet adunk. A kivált halványsárga, szilárd anyagot leszűrjük, és aceton és metanol elegyéből, majd tetrahidrofurán és éter elegyéből átkristályosítjuk. 7,48 g (56,1%) 180— 180,5 C°-on olvadó, tiszta l-(m-klór-fenil)-3-(l-metil-4--oxo-2-imidazolidinilidén)-karbamidot kapunk. Elemzés a CuHjjQN^jOj képlet alapján: számított: C: 49,54%, H:4,16%; talált: C: 49,45%, H: 4,19%. Méretnövelés során (20 mól kiindulási anyagot felhasználva) a hozam 70%-ra nő. 60 2. példa l-(m-Klór-fenil)-3-(l-metil-4-oxo-2-imidazolidinilidén)-karbamid-hidrát 120 g tiszta l-(m-klór-fenil)-3-(l-metil-4-oxo-2-imidazolidinilidén)-karbamidot (az 1. példa szerint előállított 3
