170856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfoxidok és szulfonok előállítására
23 170856 24 elegyből valamely optikailag aktív vegyülettel való reagáltatás útján diasztereomer vegyületpárt képezünk; például az R1 helyén —COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavakból valamely optikailag aktív aminnal, például kininnel, cinkonidinnel, brucinnal, cinkoninnal, morfinnal, 1-fenil-etilaminnal, 1-naftil-etilaminnal, kinidinnel vagy sztrichninnel képezhetünk diasztereomer sókat. Az elkülönített diasztereomer vegyületekből hidrolízises bontás útján juthatunk az (I) általános képletű vegyület kívánt optikailag aktív antipódjához. Előállíthatunk azonban optikailag aktív vegyületeket az e leírásban ismertetett módszerekkel oly módon is, hogy már optikailag aktív kiindulási vegyületeket alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik valamely szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony vivőanyag alkalmazásával előállított gyógyszerkészítmények alakjában alkalmahatók az ember- és állatgyógyászatban. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek alkalmasak a gyógyszer parenterális, enterális vagy helyi alkalmazására és amelyek nem lépnek reakcióba a hatóanyaggal. Az ilyen vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin és koleszterin említhetők. Parenterális alkalmazás céljaira különösen oldatok, főként olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok jönnek tekintetbe. Enterális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, kanalas orvosságok vagy végbélkúpok, helyi alkalmazás céljaira kenőcsök, krémek vagy púderek készíthetők. Az említett készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk, vagy segédanyagokat, mint simító-, tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színezőanyagokat, ízesítő és/vagy illatosító anyagokat adhatunk hozzájuk. A találmány szerinti hatóanyagot adagolási egységenként előnyösen 1 mg és 500 mg közötti mennyiségekben alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; a példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adtuk meg. A példákban említett „szokásos módon történő feldolgozás" alatt a következő eljárás értendő: a nyers reakciótermékhez a szükséghez képest vizet adunk, majd etil-acetáttal, éterrel vagy kloroformmal extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot desztilláció vagy átkristályosítás útján tisztítjuk. 1. példa 3,44 g 2-Tiantrenil-ecetsav-terc-butilészter-5- (vagy -10)-oxid — amelyet 2-tiantrenil-acetil-kloridból állítunk elő kálium-terc-butiláttal való reagáltatás, majd hidrogén-peroxiddal történő oxidáció útján —•, 0,3 g nátrium—hidrid és 20 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyét 20 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 1,5 g metil-jodidot adunk hozzá és ezt az elegyet 20 °C hőmérsékleten további 12 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután éterrel hígítjuk, a szokásos módon feldolgozzuk és így nyers termékként 2-(2-tiantrenil)-propionsav-terc-butilészter-5 (vagy -10)-oxidot kapunk. Ezt a nyers terméket 30 percig 260 °C hőmérsékleten tartjuk és így 2-(2--tiantrenil)-propionsav-5 (vagy -10)-oxidot kapunk, 5 amelynek diciklohexil-ammóniumsója 178—180 °C-on olvad. Hozam: 55%. 2. példa 10 3,5 ml Hexános 20%-os n-butil-lítium-oldatot — 60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,39 g 2-(l-bróm-etil)-fenoxatiin-10,10-dioxid 30 ml abszolút éterrel készített oldatához és az elegyet —60 °C hő-15 mérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük. Az így kapott l-(2-fenoxatiinil)-etil-lítium-10,10-dioxid-oldatba — 20 °C hőmérsékleten száraz C02 -gázt vezetünk. 2 óra múlva az elegyet vízbe öntjük, megsavanyítjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. így 2-(2-fenoxatiinil)-propionsav-20 -10,10-dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 161— 162 °C. Hozam: 36%. A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 2-(l-bróm-etil)-fenoxatiin-10,10-dioxid 2--acetil-fenoxatiin-10,10-dioxidból állítható elő, nátrium-25 -bór-hidriddel történő redukálás, majd az így kapott 2-(l-hidroxi-etil)-fenoxatiin-10,10-dioxid benzolban hidrogén-bromiddal való reagáltatása útján. 3. példa 30 1,2 g Magnéziumforgácsot és 1,2 g magnéziumport 60 ml abszolút éterben keverés közben melegítünk, száraz C02 -gázáram mérsékelt ütemben történő bevezetése közben, majd egy jódkristályt adunk hozzá és 35 2,96 g 2-(l-klór-etil)-tiantrén-5 (vagy -10)-oxid — amelyet 2-(l-hidroxi-etil)-tiantrén-5 (vagy -10)-oxidból állítunk elő tionil-kloriddal való reagáltatás útján — 20 ml abszolút éterrel készített oldatát csepegtetjük az elegyhez. Az elegyet még további 20 percig forraljuk vissza-40 folyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a szokásos módon feldolgozzuk. így 2-(2-tiantrenil)-propionsav-5 (vagy -10)-oxidot kapunk, amelynek diciklohexil-ammóniumsója 178—180 c C-on olvad. Hozam: 45 45%. 4. példa 0,26 g Magnéziumpor és 20 ml tetrahidrofurán keve-50 rékéhez 45 °C hőmérsékleten lassan, keverés közben hozzáadjuk 3,39 g 2-(l-bróm-etil)-fenoxatiin-10,10-dioxid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 15 percig tovább keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet 1 kg szilárd szén-dioxidra öntjük, azután 20 °C-55 ra hagyjuk felmelegedni, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot a szokásos módon feldolgozzuk. így 2-(2--fenoxatiinil)-propionsav-10,10-dioxidot kapunk, amely 161—162 °C-on olvad. Hozam: 67%. 60 5. példa 2 g Ortoszénsav-tetraetilésztert hozzáadunk 30 ml tetrahidrofuránban oldott l-(2-fenoxatiinil)-l-etilmagnéziumbromid-10,10-dioxidhoz, amelyet 3,39 g 2-(l-65 -bróm-etil)-fenoxatiin-10,10-dioxidból állítottunk elő. 12
