170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
19 170838 20 pH értékét 10%-os sósavoldattal 2-re beállítjuk, az etilacetátos fázist pedig elválasztjuk. Az etil-acetátos oldatot ezután 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott oldathoz ezután addig adunk 30%-os n-butanolos 5 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot, míg már több csapadék nem válik ki. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd metanol és dietiléter elegyéből átcsapjuk. így 0,4 g mennyiségben 300 °C feletti olvadáspontú (bomlik) halványbarna porszerű kristályok alakjában 6-[D-2-(ku- 10 malilamino)-2-(l ,4-ciklohexadién-1 -il)-acetamido]-penicillánsav-nátriumsót kapunk. IR-spektrum: YTMcm-': 3420, 3300 (OH, NH), 1776 (laktámgyűrű), 1660—1640 (amid) és 1600 (karboxilát). 15 NMR-spektrum (D2 0): 8: 1,37, 1,43 (6H, XVT képlet), 2,58 (4H, s, XÍV képlet), 4,09 (IH, s, XVIII képlet), 5,02 (IH, s, XIX képlet), 5,41 (2H, q, XV képlet), 5,61 (2H, s, XX képlet), 5,81 (IH, s, XXI képlet), 6,30 (IH, d, XL képlet), 7,82 (IH, 20 q, XLI képlet) és 8,12 (IH, d, XLII képlet). 9. példa 25 Szobahőmérsékleten 1 g Epicillin, 0,5 g vízmentes magnézium-szulfát, 0,7 ml trietil-amin és 25 ml diklór-metán keverékét 30 percen át keverjük, majd a magnézium-szulfátot kiszűrjük, amikor is az Epicillin-trietilaminsó diklór-metános oldatát kapjuk. 30 10 ml hexametil-foszforsavamidban 0,65 g l-etil-6--nitro-4-kinolon-3-karbonsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,4 ml trietil-amint adunk. A kapott keverékhez 0—5 °C-on 0,25 ml klórhangyasav-etilészter 2 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk cseppenként, 35 majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az így kapott oldathoz — 20 és — 30°C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk az Epicillin-trimetilaminsó fentiekben ismertetett módon elkészített diklór-metános oldatát, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. 40 A reakcióelegyet ezután alacsony hőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot 50 ml hideg vízben feloldjuk. Az oldat pH-értékét 10%os sósavoldattal 2-re beállítjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A csapadékot ez- 45 után n-butanol és etil-acetát 1 : 4 arányú elegyéből 50 ml-ben feloldjuk, majd a kismennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrlethez ezután addig adunk 30%-os 50 n-butanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot, míg már több csapadék nem válik ki. A csapadékos elegyhez ezután 50 ml dietilétert adunk, majd keverés után a csapadékot kiszűrjük. A csapadékot ezután metanol és dietiléter elegyéből átcsapjuk. így 0,45 g mennyiségben 217— 55 220 °C olvadáspontú (bomlik) sárgásbarna porszerű kristályok alakjában 6-[D-2-(l-etil-6-nitro-4-kinolon-3--karbonilamino)-2-(l,4-ciklohexadién-l-il)-acetamido]-penicillánsav-nátriumsót kapunk. IR-spektrum: 60 YroaxCm-1 : 3400, 3200 (OH, NH), 1770 (laktámgyűrű), 1660—1640 (amid) és 1610 (karboxilát). NMR-spektrum (D2 0): S: 1,22 (3H, t, CH3 —CH 2 —N =), 1,32, 1,41 (6H, XVI képlet), 2,57 (4H, s, XVII képlet), 4,00 (2H, q, CH3— 65 —CH2 —N =), 4,08 (IH, s, XVIII képlet), 4,83 (IH, s, XIX képlet), 5,38 (2H, q, XV képlet), 5,60 (2H, s, XX képlet), 5,90 (IH, d, XXI képlet), 7,39 (IH, d, XLIII képlet), 7,94 (IH, d, XLIV képlet), 8,20 (IH, s, XLV képlet) és 8,40 (IH, s, XLVI képlet). 10. példa 20 ml jéghideg vízben 1 g Epicillint szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 25 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az Epicillin feloldására. Az így kapott oldathoz ezután 0,55 g 4-klór-3-nitro-benzoilkloridot, majd keverés közben 0—5 °C-on 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk cseppenként, majd a reakcióelegy pH-értékét 30 percen át 8 és 8,5 között tartjuk. A reakcióelegy fölé ezután 30 ml etil-acetátot rétegezünk, majd keverés közben a reakcióelegy pH-értékét 10%-os sósavoldattal 2-re beállítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldathoz ezután 1,5 ml 30%-os n-butanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot, majd 30 ml dietilétert adunk, amikor is fehér csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. így 0,95 g mennyiségben 204—206 °C olvadáspontú (bomlik) fehér porszerű kristályok alakjában 6-[D-2-(4-klór-3-nitro-benzoilamino)-2-(l,4-ciklohexadién-l-il]-acetamidoj-penicillánsav-nátriumsót kapunk. IR-spektrum: Y*S cm-l : 3350 (széles) (OH, NH), 1765 (laktámgyűrű), 1660 (amid) és 1605 (karboxilát). NMR-spektrum (D2 0): 8: 1,35, 1,39 (6H, XVI képlet), 2,50 (4H, s, XVII képlet), 4,07 (IH, s, XVIII képlet), 5,12 (IH, s, XIX képlet), 5,39 (2H, q, XV képlet), 5,45 (2H, s, XX képlet), 5,73 (IH, s, XXI képlet), 7,30 (IH, d, XLVII képlet), 7,77 (IH, d, XLVIII), és 8,07 (IH, d, XLIX képlet). 11. példa 10 ml jéghideg vízben 1 g 6-[D-2-amino-2-(l,4-ciklohexadién-1 -il)-acetamido]-penicillánsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz addig adunk 2 n nátrium-hidroxid-oldatot, míg pH-értéke 9 lesz. Az így kapott oldathoz ezután 350 mg furán-2-karbonilkloridot, majd cseppenként 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk jeges hűtés közben, és a reakcióelegy pH-értékét 30 percen át 8,5 és 9,5 között tartjuk. A reakcióelegyhez ezután 20 ml metil-izobutil-ketont adunk, majd pH-értékét keverés közben 2 n sósavoldattal 2-re beállítjuk. A szerves fázist ezután elkülönítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázishoz ezt követően addig adunk 30%-os n-butanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot, míg már több csapadék nem válik ki. A képződött csapadékot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,4 g mennyiségben 215—225 °C olvadáspontú (bomlik) halványsárga porszerű kristályok alakjában 6-[D-2-(furán-2-karbonilamino)-2-(l ,4-ciklohexadién-1 -il)-acetamido]-penicillánsav-nátriumsót kapunk. IR-spektrum: yScm-1 : 3400 (—NH), 1765 (laktámgyűrű), 1640 (amid) és 1600 (karboxilát). 10
