170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
21 170838 22 NMR-spektrum (D2 0): 8: 1,55, 1,62 (6H, L képlet), 2,70 (széles, 4H, XVII képlet), 4,27 (IH, s, LI képlet), 5,20 (IH, s, LII képlet), 5,58—5,66 (4H, m, XV és XX képlet), 5,95 (IH, széles, LI1I képlet), 6,60 (IH, q, LIV képlet), 7,23 (IH, d, d, LV képlet) és 7,65 (IH, d, LVI képlet). 12. példa a) 30 ml metilén-kloridban feloldunk 2,26 g benzilpenicillin-fenacilésztert és 2,06 ml N,N-dimetil-anilint, majd a kapott oldathoz —25 °C-on 1,15 g foszfor(V)-klorid oldatát adjuk. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, ezt követően pedig 20 ml metanolt adunk hozzá, ugyanezen a hőmérsékleten pedig még további 2,5 órás keverést alkalmazunk az iminoéter oldatának előállítására. Ezzel egyidejűleg 4 ml dimetil-formamid és 8 ml metilén-klorid elegyében feloldunk 1,88 g DL-4-hidroxi-fenil-oc-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsavat és 0,8 ml N,N-dimetil-anilint, majd a kapott oldatot — 5 °C és — 10 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz ezután 0,58 ml klórhangyasav-etilésztert adunk, majd a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, amikor is a megfelelő vegyes savanhidrid oldatát kapjuk. Ezt az oldatot ezt követően — 25 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk a fentiekben ismertetett módon előállított iminoéter oldatának és 3,43 ml N,N-dimetil-anilinnak keverékét. Miután a reakcióelegyet 2 órán át — 25 °C-on tartottuk, 50 ml víz és 100 ml metilén-klorid elegyét adjuk hozzá, majd alapos rázás után a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist ezt követően vizes nátrium-kloriddal mossuk, sósavval megsavanyítjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott olajos maradékot pedig 100 ml dietiléterben diszpergáljuk, amikor is csapadékot kapunk. A csapadékot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. így 2,4 g mennyiségben DL-6-[4-hidroxi-fenil-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-peniciilánsav-fenacilésztert kapunk. IR-spektrum: Y^JxCm"1 : 1780 (laktámgyűrű), 1760 (karboxilát), 1695 (fenilkarbonilcsoport) és 1655 (amid). NMR-spektrum (D6 —DMSO): 8: 1,54, 1,59, 1,65, 1,70 (6H, XVI képlet), 4,44, 4,47 (IH, XVIII képlet), 5,64 (—CH2—), 5,44—5,81 (3H, m, XV képlet és =CH—), 6,74, 7,18 (d, LVH képlet, J =7 Hz), 7,20 (d, LVIII képlet, J = 10 Hz), közel 7,60 (3H, m, LIX képlet), közel 7,96 (2H, LX képlet), 8,36 (IH, dd, LXI képlet), 9,22 (IH, —CONH—), 9,30 (d, LXII képlet, J =4 Hz), és 10,61 (IH, —CONH—). A kiindulási vegyület előállítása: 50 ml víz és 10 ml dioxán elegyében 3,0 g DL-a-amino-4-hidroxi-fenil-ecetsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH-értékét 10 és 11 közé beállítjuk 4 n nátrium-hidroxid-oldattal. A kapott oldatot ezután keverés közben 0—5 °C-ra lehűtjük, majd az oldathoz 3,5 g 4-oxo-4H-tiopirán-3-karbonil-kloridot és ezután annyi 4 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy az oldat pH-értékét 3 órán át 9 és 10 között tartsuk. Az oldatot ezután 6 n sósavoldattal pH 2-re savanyítjuk, majd a felszabadult barna viszkózus anyagot egymást követően 50 ml, 20 ml 5 és 15 ml n-butanollal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, sósavval megsavanyított vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz kismennyiségű 10 dietilétert adunk. Az így képződött kristályokat kiszűrjük, amikor is 4,9 g mennyiségben DL-4-hidroxi-fenil-oc-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsavat kapunk. IR-spektrum: 15 y^x r cm^»: 1710 (karboxilcsoport)és 1640 (—CONH—). NMR-spektrum (100 MHz, D6—DMSO): 8: 5,38 (d, = CH—, J =7 Hz), 6,77, 7,20 (d, LVII képlet, J = 9 Hz), 7,22 (d, LVIII képlet, J = 8 Hz), 8,40 (dd, 20 LXI képlet), 9,34 (d, LXII, J=5 Hz), 9,50 (IH, karboxilcsoport) és 10,59 (d, —cbNH—, J =7 Hz). b) 30 ml metilén-kloridban feloldunk 2,26 g benzilpenicillin-fenacilésztert és 2,06 ml N,N-dimetil-anilint, 25 majd a kapott oldatot —25 c C-ra lehűtjük és 1,15 g foszfor(V)-kloridot adunk hozzá. A kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 20 ml metanolt adunk hozzá, ezután pedig további 2,5 órán át keverjük az iminoéter oldatának előállítására. 30 Ugyanekkor 4 ml dimetil-formamid és 8 ml metilén-klorid elegyében feloldunk 1,88 g D-(—)-4-hidroxi-fenil-sc-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsavat és 0,8 ml N,N-dimetil-anilint, majd a kapott oldatot — 10 °C + 3 °C hőmérsékletre lehűtjük és 0,58 ml klórhan-35 gyasav-etilésztert adunk hozzá. Az elegyet ezután 35 percen át keverjük, amikor is a megfelelő vegyes savanhidrid oldatát kapjuk. Az így kapott oldatot — 25 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 3,43 ml N,N-dimetil-anilint, ezután pedig egy adagban az iminoéter előző bekezdés-40 ben ismertetett módon előállított oldatát. Ezután a reakcióelegyet — 20 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, majd 30 ml víz és 20 ml metilén-klorid elegyét adjuk hozzá, alaposan összerázzuk és a képződött csapadékot kiszűrjük. 45 Az így kapott csapadék IR-spektrumának és NMR-spektrumának tanúsága szerint (hiteles mintával összehasonlítva) nem más, mint a kiindulási anyagok egyike, azaz a D-(—)-4-hidroxi-fenil-<x-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsav. A szűrletet sósavval megsava-50 nyitott vizes nátrium-klorid-oldattal, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd az olajos maradékot 50 ml dietiléterben diszper-55 gáljuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, amikor is 1,6 g mennyiségben D-(—)-6-[4-hidroxi-fenil-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillán-sav-fenacilésztert kapunk. IR-spektrum: 60 yS cm'1 : 1780 (laktámgyűrű), 1760 (karboxilát), 1690 (fenilkarbonilcsoport) és 1665 (amid). NMR-spektrum (D6 —DMSO): 8: 1,54, 1,65 (6H, XVI képlet), 4,45 (IH, s, XVIII képlet), 5,45—5,70(2H, m,XV képlet), 5,65 (—COOCH2—), 65 5,77 (d, = CH—, J = 7 Hz), 6,56, 7,25 (d, LVII képlet, 11
