170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
170838 27 28 Elemzési eredmények a C22H21 N 3 0 7 S2 • 2 H2 0 képlet alapján: számított: C% =48,97, H% =4,67, N% =7,79, S% = 11,88; talált: C% = 49,04, H% = 4,43, N% = 7,64, S% = 11,67. 18. példa 8 ml, 20% vizet tartalmazó acetonban feloldunk 2,0 g D-( — )-6-[<x-(4-hidroxi-fenil)-<x-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat, majd a kapott oldathoz 20 ml vizet adunk, az így kapott elegyet pedig szobahőmérsékleten keverjük, amikor is az elegyből kristályok válnak ki. Az elegyhez ezután még 20 ml vizet adunk, majd jeges hűtés közben keverjük. Ezután a képződött kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és 80 °C hőmérsékletű levegő átfúvatásával 5 órán át szárítjuk, így 1,78 g (83%) közel 175 °C olvadáspontú (bomlik) kristályos D-( — )-6-[«-(4-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsav-dihidrátot kapunk. Fajlagos forgatóképessége [ŰJD = + 149° (koncentráció 1% dimetil-formamidban). IR-spektrum: Tmaxcm-»: 1790, 1780 (váll), 1745 és 1640. 19. példa Metanol, aceton és víz 4: 4: 2 arányú elegyéből 6 miben feloldunk 2,0 g D-( — )-6-[a-(4-hidroxi-fenil)-a-(4--oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat, majd a kapott oldathoz 20 ml vizet adunk, az így kapott elegyet pedig szobahőmérsékleten keverjük, amikor is kristályok válnak ki. A kristályos elegyhez ezután 20 ml vizet adunk, majd jeges hűtés közben keverjük. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 80 °C hőmérsékletű levegő átfúvatása útján 5 órán át szárítjuk. így 1,77 g mennyiségben (82,6%-os hozam) a közel 175 °C olvadáspontú (bomlik) megfelelő dihidrátot kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [<*]• = +147° (koncentráció 1% dimetil-formamidban). IR-spektrum: YSí cm-1 : 1790, 1780 (váll), 1745 és 1640. 20. példa Metanol, metilén-klorid és víz 9: 9: 2 arányú elegyéből 5 ml-ben feloldunk 2,0 g D-( - )-6-[a-(4-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat, majd a kapott oldathoz 10 ml vizet adunk, ezután pedig az így kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük, amikor is kristályok válnak ki. Az elegyhez ezután még 5 ml vizet adunk, ezt követően pedig jeges hűtés közben keverjük. Végül a kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és 80 °C hőmérsékletű levegő átfúvatásával 5 órán át szárítjuk. így 1,96 g mennyiségben (91%-os hozam) a közel 175 °C olvadáspontú (bomlik) megfelelő kristályos dihidrátot kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [aj^ = +148° (koncentráció 1% dimetil-formamidban). 21. példa 350 ml, injekció készítésére használt desztillált vízben feloldunk 16,7 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott oldatban keverés közben feloldunk 100 g D-( — )-6-[a-(4-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat. Ezután kis mennyiségű desztillált vízzel a kapott oldat térfogatát 500 ml-re kiegészítjük, majd membránszűrőn szűrjük sterilizálás céljából. A sterilizált oldatot ezután 5 ml térfogatú üvegecskékbe töltjük, majd liofílizálásnak vetjük alá. Ezt követően minden egyes üvegecskét szorosan lezárunk gumidugóval, majd a gumidugó tetejére alumíniumból készült zárósapkát helyezünk. Felhasználása során a készítményből úgy készítünk injektálható oldatot, hogy a hatóanyagot megfelelő mennyiségű, injektálásra alkalmas desztillált vízben feloldjuk. 22. példa Dimetil-formamid és metilén-klorid 1: 2 térfogatarányú elegyéből 7 ml-ben feloldunk 0,92 g D-( — )-a-(p-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsavat, majd a kapott oldathoz 0,328 ml N-metil-morfolint adunk. A kapott keveréket — 15 c C-ra lehűtjük és ezután 0,286 ml klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá, majd az elegyet 45 percen át keverjük, amikor is a megfelelő vegyes savanhidrid vörös színű oldatát kapjuk. Az előző bekezdésben ismertetett műveletekkel egyidejűleg 10 ml metilén-klorid és 0,75 ml trietil-amin elegyében 0,78 g 6-amino-penicillánsavat szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 40 percen át keverjük. A szuszpenziót ezután— 20 °C-ra lehűtjük, majd 15 perc leforgása alatt 2 ml olyan metilén-kloridos oldatot adunk hozzá, amely 0,454 ml trietil-klór-szilánt tartalmaz. A kapott keveréket ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd pedig — 15 °C hőmérsékleten 50 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk a fent említett vegyes savanhidrides oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd 0,2 ml ecetsavat adunk hozzá, újabb 30 percen át keverjük és ezután 20 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd ismét intenzív keverést alkalmazunk. A reakcióelegyet ezután vizes fázisra és szerves fázisra szétválasztjuk, a szerves fázist 10 ml hideg 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk és az extraktumot a vizes fázishoz hozzáadjuk. A vizes fázist ezután 15 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázishoz ezt követően etil-acetát és szek-butanol 8 :1 térfogatarányú elegyéből 30 ml-t adunk, majd a kapott elegy pH-ját 6 n sósavoldat adagolása útján (az adagolás közben keverést alkalmazunk) 2-re beállítjuk. Az elegyet ezután ismét egy szerves fázisra és egy vizes fázisra választjuk szét, a vizes fázist a fenti etil-acetát—szek-butanol elegyből 20 ml-rel extraháljuk és az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott szerves fázist ezután 15—15 ml hideg vízzel háromszor mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot 50 ml dietiléterben 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
