170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
29 17Ö838 30 diszpergáljuk, amikor is porszerű kristályok képződnek. A kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk, amikor is 1,06 g (70,4%) mennyiségben (D-( - )-6-[a-)p-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. A kristályokat ezután metilén-klorid és izopropanol elegyéből átkristályosithatjuk, amikor is 173—175 °Colvadáspontú (bomlik) fehér kristályokat kapunk. A termék fajlagos forgatóképessége: [a]g> = + 153° (koncentráció 1% dimetil-formamidban). IR-spektrutn: \ ySSCcm-1 ): 1770(ß-laktam), 1740 ( ^C = 0,—COOH) és 1650 (amid). ' 23. példa 10 ml metilén-kloridban 0,78 g 6-amino-penicillánsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,5 ml trietil-amint adunk, és az így kapott keveréket 20 percen át keverjük. A keverékhez ezután cseppenként 15 perc leforgása alatt 2 ml olyan metilén-kloridos oldatot adunk, amely 0,454 ml trimetil-klór-szilánt tartalmaz. A reakcióelegyet ezután 1,25 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet —5 °C-ra lehűtjük, majd 5 ml, 0,92 g D-( — )-a-(p-hidroxi-fenil)-oc-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsavat tartalmazó dimetil-formamidos oldatot és 0,5 g N,N'-dicikIohexil-karbodiimidet adunk hozzá és az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd — 10 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrlethez 0,2 ml ecetsavat adunk és ezután 15 percen át keverjük. Ezt követően a szűrlethez 20 ml hideg 10%-os vizes nátrium-hidrögén-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott keveréket intenzíven keverjük. Ezután a keveréket vizes fázisra és szerves fázisra szétválasztjuk, a szerves fázist 10 ml hideg 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk és az extraktumot a vizes fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott vizes oldatot ezután 15 ml metilén-kloriddal mossuk, majd pedig etil-acetát és szek-butanol 8 : 1 térfogatarányú elegyét rétegezzük fölé. Az így kapott keverék pH-ját keverés közben 6 n sósavoldat adagolása útján 2-re beállítjuk, majd a keveréket szerves fázisra és vizes fázisra szétválasztjuk. A vizes fázist etil-acetát és szek-butanol fenti arányú elegyéből 20 ml-rel extfaháljük, majd az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott szerves oldatot 15—15 ml hideg vízzel négyszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bépároljuk, majd a maradékot 50 ml dietiléterben diszpergáljuk, amikor is porszerű kristályok képződnek. A kristályokat kiszűrjük és megszárítjuk. így 0,604 g (40%) D-( — )-6--[a-(p-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. 24. példa Dimetil-formamid és metilén-klorid 1: 2 térfogatarányú elegyéből 7 ml-ben feloldunk 0,92 g D-( — )-a-(p-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsavat, majd a kapott oldathoz 0,328 ml N-metil-morfolint adunk és az így kapott keveréket — 15 °C-fa lehűtjük. A keverékhez ezután 0,286 ml klórhangyasav-etilésztert adunk, majd 45 percen át tartó keverést alkalmazunk, amikor is a megfelelő vegyes savanhidrid vörös színű oldatát kapjuk. A fenti lépésekkel egyidejűleg 10 ml metilén-kloridban 0,78 g 6-amino-penicillánsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,75 ml trietil-amint adunk és a szuszpenziót ezután 1 órán át keverjük, amikor is homogén oldatot kapunk. Az oldatot ezután — 25 °C és — 30 °C közötti hőmérsékleten 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk a fenti vegyes savanhidrides oldathoz, majd az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután —10 °C-on 1 éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezt követően 30 ml jéghideg vizet adunk, majd 5 percen át igen intenzíven keverjük. Ezután a reakcióelegyet vizes fázisra és szerves fázisra szétválasztjuk, a szerves fázist 10 ml hideg vízzel extraháljuk és az extraktumot a vizes fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott vizes oldatot ezután 15 ml metilén-kloriddal mossuk, majd etil-acetát és szek-butanol 8 : 1 térfogatarányú elegyéből 30 ml-t adunk hozzá. Az így kapott keverék pH-ját keverés közben 6 n sósavoldat adagolása útján 2-re beállítjuk, majd a keveréket szerves fázisra és vizes fázisra választjuk szét. A vizes fázist a fenti arányú etil-ácetát-szek-butanol elegyből 20 ml-rel extraháljuk és a kapott extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott szerves oldatot ezután 15—15 ml hideg vízzel háromszor mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bépároljuk, a kapott maradékot pedig 50 ml dietiléterben diszpergáljuk, amikor is porszerű kristályok képződnek. A kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,2 g D-( — )-6-[«-(p-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. 25. példa 40 Dimetil-formamid és metilén-klorid 1: 2 térfogatarányú elegyéből 7 ml-ben feloldunk 0,92 g D-( — )-a-(p-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsavat, majd a kapott oldatot — 5 °C-ra hűtjük és 0,5 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az 45 így kapott keveréket ezután 20 percen át keverjük, majd — 5 °C és — 10 °C közötti hőmérsékleten 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,78 g 6-amino-penicillánsav 10 ml metilén-klorid és 0,9 ml trietil-amin elegyével készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 0 °C és 50 -5 °G közötti hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrlethez 25 ml jéghideg vizet adunk és a kapott vizes elegyet intenzíven keverjük. Az elegyet ezután vizes fázisra és szerves fázisra szétválasztjuk, a szerves fázist 25 ml hideg 10%-os 55 vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk és az extraktumot a vizes fázishoz adjuk. Az így kapott vizes oldatot ezután 20 ml metilén-kloriddal mossuk, majd pedig etil-acetát és szek-butanol 8 :1 térfogatarányú elegyéből 30 ml-t adunk hozzá. A kapott keverék pH-ját keverés köz-60 ben 6 n sósavoldat adagolása útján 2-re beállítjuk, majd a keveréket szerves fázisra és vizes fázisra szétválasztjuk, a vizes fázist etil-acetát és szek-butanol fenti arányú elegyéből 20 ml-rel extraháljuk és az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott szerves oldatot 65 ezután 15—15 ml hideg vízzel kétszer mossuk, vízmen-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
