170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására

25 170838 boxamido)-ecetsavat, majd a kapott oldathoz 550 mg N-metil-morfolint adunk. A keveréket ezután — 5 °C-ra lehűtjük, majd 622 mg klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá és ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A képződött elegyhez cseppenként hozzáadjuk az iminoéter előző bekezdésben ismertetett módon előállított oldatát —25 °C-on, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kapott elegyet 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 60 ml, majd 40 ml jéghideg vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismételten vízzel mossuk, ezután pedig a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist ezt követően vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomásón bepároljuk. A kapott maradékot petroléterrel mossuk, majd metilén-klorid és dietiléter elegyéből kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. így 2,15 g D-( — )-6-[4--hidroxi-fenil-<x-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsav-fenacilésztert (a továbbiakban A észternek nevezzük) kapunk. A kristályok kiszűrése során kapott szűrletet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, amikor is további 166 mg A észtert kapunk. Az így kapott termék IR-spektrumának és NMR-spektrumának tanúsága szerint megegyezik a korábbiakban már ismertetett azonos termékkel. Fajlagos forgatóképessége [a]" = + 149° (koncentráció V/a dimetil-szulfoxidban). b) 4,8 ml dimetil-formamidban feloldunk 1,5 g A észtert, majd a kapott oldathoz 657 mg nátrium-tiofenolátot adunk, az így kapott keveréket pedig szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 120 ml acetont adunk, majd 10 percen át keverjük és a képződött fehér csapadékot kiszűrjük. A csapadékot ezután 50 ml vízben feloldjuk, majd az így kapott oldat pH-értékét 10%-os sósavoldattal 2-re beállítjuk és a képződött csapadékot kiszűrjük. A csapadékot ezt követően etil-acetát és szék-butanol 8 : 1 arányú elegyében feloldjuk, majd a kapott oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz dietilétert adunk, amikor is 870 mg fehér csapadék formájában D-( — )-6-[4-hidroxi-fenil-<x-(4--oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Az így kapott termék szerkezete IR-spektrumának és NMR-spektrumának tanúsága szerint azonos a fentiekben már ismertetett szerkezettel. 15. példa 4 ml dimetil-formamid és 4 ml metilén-klorid elegyében feloldunk 1 g a-(4-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsavat, majd a kapott oldathoz 0,342 ml N-metil-morfolint adunk és az így kapott keveréket — 5 °C-ra lehűtjük. A keverékhez ezután 0,311 ml klórhangyasav-etilésztert adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez ezután — 30 °C-on 1,1 g 6-amino-penicillánsav-fenacilészter 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 2-szer vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, híg sósavoldattal és ismételten vízzel mossuk, végül pedig vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot metilén-klorid és dietiléter elegyéből kristályosítjuk. így 1,01 g 6-[«-(4-hidroxi-5 -fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamidoj-penicillánsav-fenacilésztert (továbbiakban A' észternek nevezzük) kapunk. Ha a termék kristályainak kiszűrése során kapott szűrletet szilikagélen kromatografáljuk, további 554 mg A' 10 észtert kapunk. Az így kapott termék szerkezete IR-spektrumának és NMR-spektrumának tanúsága szerint megegyezik a korábban már ismertetett megfelelő szerkezettel. 16. példa 10 ml víz és 5 ml dioxán elegyében 1 g 6-amino-penicillánsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH-ér-20 tekét 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,6 és 8,8 közé beállítjuk. A szuszpenzióhoz ezután 0—2 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 1,55 g a-(4-hidroxi-fenil)-ot-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsav, 0,530 ml N-metil-morfolin és 0,483 ml klórhangyasav-etilészter reagálta-25 tása útján előállított vegyes savanhidridet, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrlet pH-értékét 2-re beállítjuk, majd a terméket etil-acetát és szek-30 -butanol 8 : 1 arányú elegyéből 50 ml-rel, majd 40 ml-rel extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, majd 2-szer 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietilétert adva 820 mg halványsárga por 35 alakjában 6-[a-(4-hidroxi-fenü)-oc-(4-oxo-4H-tiopirán-3--il-karboxamido)racetamido]-penicillánsavat) (továbbiakban B észternek nevezzük) kapunk. A termék izopropanol és metilén-klorid elegyéből végzett átkristályosítás útján tisztítható. IR-spektrumának 40 és NMR-spektrumának tanúsága szerint szerkezete megegyezik a korábban megadott szerkezettel. 17. példa 45 50 ml izopropanolban 4,7 g D-( — )-[a-(4-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz a penicillánsav oldására 25 ml vizet adunk. A kapott 50 oldathoz ezután szobahőmérsékleten keverés közben kis adagokban 85 ml vizet adunk, majd az elegyet tovább keverjük, amikor is kristályok képződnek. Ezután a csapadékos elegyhez kis adagokban további 90 ml vizet adunk, majd az elegyet jeges hűtés közben állni hagyjuk. 55 A kapott kristályokat kiszűrjük, izopropanol és víz 1:4 arányú elegyével mossuk és levegő átfúvatásával szárítjuk. így 4,2 g mennyiségben (hozam 83%) közel 175 °C-on olvadó (bomlik) fehér kristályok alakjában D-( — )-6-[a-(4-hidroxi-fenil)-«-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-60 -karboxamido)-acetamido]-penicillánsav-dihidrátot kapunk. Fajlagos forgatóképesség [oc-j^ = +148° (koncentráció \% dimetil-formamidban). IR-spektrum: 65 YÍ^cmr1

: 1790, 1780 (váll), 1745 és 1640. 13