170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
23 170838 24 J = 8 Hz), 7,23 (d, LVIII képlet, J = 10 Hz), közel 7,6 (m, LIX képlet), közel 8,0 (m, LX képlet), 8,39 (dd, LXI képlet), 9,24 (1H, —CONH—), 9,34 (d, LXII képlet, J = 4 Hz), és 10,66 (d, —CONH—, J = 7 Hz). A kiindulási anyag előállítása: 72 ml hideg vizes 2 n nátrium-hidroxid oldatban feloldunk 8,0 g D-(—)-a-amino-4-hidroxi-fenil-ecetsavat, majd a kapott oldathoz 0—5 °C-on közel 2 óra leforgása alatt kis adagokban 9,3 g 4-oxo-4H-tiopirán-3-karbonilkloridot adunk. A kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd pH-értékét 6 n sósavoldattal 2-re beállítjuk, ezután pedig további 1 órán át keverjük. A kapott kristályos port kiszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson foszfor(V)-oxid felett szárítjuk. Víztartalmú dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 11,7 g mennyiségben D-(—)-4--hidroxi-fenil-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsavat kapunk. Fajlagos forgatóképesség [aj^ = — 130,5° (koncentráció 1% dimetil-szulfoxidban). IR-spektrum: ymax cm" 1 : 1730 (karboxilcsoport) és 1630 (—CONH—), NMR-spektrum (D6 —DMSO): S: 5,36 (d, =CH—, J =7 Hz), 6,78, 7,20 (d, LVII képlet, J =9 Hz), 7,20 (d, LV1II képlet, J = 10 Hz), 8,38 (dd, LXI képlet), 9,34 (d, LXII képlet, J =4 Hz), 9,50 (IH, karboxilcsoport) és 10,58 (d, —CONH—, J = 7 Hz). c) 2 ml dimetil-formamidban feloldunk 1,0 g D-(—)-6--[4-hidroxi-fenil-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsav-fenacilésztert, majd a kapott oldathoz 425 mg nátrium-tiofenolátot adunk, a kapott keveréket pedig szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 10 ml jéghideg víz hozzáadása után a reakcióelegy pH-értékét 6 n sósavoldattal 7-re beállítjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk és 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét ezután 6 n sósavoldattal 2-re beállítjuk, majd a vizes fázist 3-szor etil-acetát és szek-butanol 7 : 1 arányú elegyéből 10 ml-rel extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, 20%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az olajos maradékot kismennyiségű etil-acetát hozzáadása útján kristályosítjuk. A csapadékos elegyhez ezután még etil-acetát és dietiléter elegyét adjuk, majd a képződött kristályokat kiszűrjük. így 0,6 g mennyiségben D-( — )-6-[4--hidroxi-fenil-«-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. NMR-spektrum (D6 —DMSO): 8: 1,44, 1,58 (6H, XVI képlet), 4,21 (IH, s, XVII képlet), 5,38—5,67 (2H, m, XVIII képlet), 5,78 (IH, d, J=8 Hz, LXIH képlet), 6,78, 7,26 (4H, d, J = 8 Hz, LVII képlet), 7,22 (IH, d, J = 8 Hz, LVIII képlet), 8,37 (IH, dd, J = 5 és 10 Hz, LXI képlet), 9,18 (IH, d, NH), 9,36 (IH, d, J=5 Hz, LXII képlet) és 10,65 (IH, d, J = 8 Hz). Az így kapott termék a megfelelő vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálati eredmények, IR-spektrumok és NMR-spektrumok összehasonlításának tanúsága szerint azonosnak bizonyult a D-( — )-a-amino-4-hidroxi-fenil-acetamidopenicillánsav és 4-oxo-4H-tiopirán-3--karbonil-klorid reagáltatása útján kapott hiteles mintával. 13. példa 30 ml metilén-kloridban 1,86 g benzilpenicillin-káliumsót szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0—5 °C-on 2,06 ml N,N-dimetil-anilint és 0,41 ml foszfor(III)-kloridot adunk. 30 percen át tartó keverés után tiszta oldatot kapunk, amelyet —25 °C-ra lehűtünk. Ezután az oldathoz 1,2 g foszfor(V)-kloridot adunk, majd a kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Változatlanul ezen a hőmérsékleten a keverékhez 20 ml metanol és 1,05 ml trietil-amin elegyét adjuk cseppenként, majd a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, amikor is a megfelelő iminoéter oldatát kapjuk. Ezzel egyidejűleg 4 ml dimetil-formamid és 8 ml metilén-klorid elegyében feloldunk 1,83 g D-( — )-4-hidroxi-fenil-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-karboxamido)-ecetsavatés 0,78 ml N,N-dimetil-anilint, majd a kapott oldatot — 5 °C + 5 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz ezután 0,58 ml klórhangyasav-etilésztert adunk, majd az elegyet 35 percen át keverjük, amikor is a megfelelő vegyes savanhidrid oldatát kapjuk. Ezt az oldatot —25 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk a fentiekben ismertetett módon előállított iminoéter-oldatot 3,43 ml dimetil-anilinnal együtt. A reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá, alaposan összerázzuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist összeöntjük az utóbb kapott extraktummal, majd a kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot hozzáadjuk 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 30 ml etil-acetát elegyéhez, majd a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázis fölé ezt követően etil-acetát és szek-butanol- 7 : 1 arányú elegyéből 40 ml-t rétegezünk, a szerves fázis pH-értékét ezután 6 n sósavoldattal 2-re beállítjuk és a fázist elválasztjuk. A fázist ezt követően 20%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Végül csökkentett nyomáson 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleteken az oldószert ledesztilláljuk, a kapott maradékot pedig kismennyiségű etil-acetát hozzáadása útján kristályosítjuk. A csapadékos elegyhez etil-acetát és dietiléter elegyét adjuk, majd a kristályokat szűrés útján elkülönítjük. így 0,8 g D-( — )-6-[4-hidroxi-fenil-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. 14. példa a) 30 ml metilén-kloridban feloldunk 2,0 g benzilpenicillin-fenacilésztert, majd a kapott oldathoz —25 °C-on 1,84 ml dimetil-anilint és 1,11 g foszfor(V)-kloridot adunk. A kapott keveréket ezután ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 15 ml metanolt adunk hozzá és további 2 órán át keverjük, végül pedig még 1,51 ml dimetil-anilint adunk hozzá. Ezzel egyidejűleg dimetil-f ormamid és metilén-klorid egy-egy arányú elegyéből 15 ml-ben feloldunk 1,75 g D-( — )-4-hidroxi-fenil-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-kar-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
