170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
3 170838 4 hidroxi- vagy oxocsoportot jelent, valamint R2 és R 3 jelentése hidrogénatom, azaz a Mb általános képletű vegyületeket — ahol B és R4 jelentése a fenti, A" pedig az itt meghatározott jelentésű —, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóikat. A fentiekben ismertetett vegyületcsoportok közül leginkább előnyösnek találtuk azokat a vegyületeket, amelyekben A jelentése 4H-tiopirángyűrű, R1 4-oxocsoportot jelent, R2 és R 3 jelentése hidrogénatom, valamint B p-hidroxi-fenil- vagy 1,4-ciklohexadién-l-ilcsoportot jelent. Ezek közül a vegyületek közül példaként megemlíthetjük a 6-[D-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-karboxamido)-a-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3--karbonsavat és a 6-[D-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-karboxamido)-a-( 1,4-ciklohexadién-1 -ü)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat. A III általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közül megemlíthetünk nem-toxikus fémsókat, így például a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium- és magnéziumsókat; ammónium- és helyettesített ammóniumsókat, azaz például nemtoxikus aminökkal, így trialkilaminokkal (például trietil-aminnal), prokainnal, dibenzil-aminnal, N-benzil-ß-fenetil-aminnal, y-efenaminnal, N-etil-piperidinnel, N,N'-bisz-(dehidroabietil)-etiléndiaminnal, N,N'-dibenzil-etiléndiaminnal és más olyan aminokkal alkotott sókat, amelyeket szokásosan használnak a penicillinkémiában, beleértve a bázikus aminosavakkal, például argininnel és lizinnel alkotott sókat is. Napjainkig számos félszintetikus penámkarbonsavszármazék vált ismertté, és ezek közül a leginkább elterjedt és széles körben forgalmazott vegyület az ampicillin (6-[D-a-amino-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav). Ez a vegyület azonban gyakorlatilag hatástalan a Pseudomonas genusba tartozó mikroorganizmusokkal szemben. Ismeretes továbbá, hogy az előzőekben már említett VIII képletű vegyület — amely szintén félszintetikus penámkarbonsav-származék — orális beadás esetén feldúsul a vérben, és az előzőekben már említett IX képletű vegyület szelektív baktérium-elleni hatású, közelebbről Gram-negatív baktériumokkal szemben hatásos. Ezek a vegyületek azonban úgyszólván hatástalanok a Pseudomonas genusba tartozó mikroorganizmusokkal szemben. Ismeretes ugyanakkor, hogy ha a Pseudomonas genusba tartozó valamelyik mikroorganizmus súlyosan beteg embereket, valamint idősebbeket és gyermekeket fertőz meg, akkor az így jelentkező fertőzés kezelése különösen problematikus, és a fertőzöttek gyakran belehalnak a fertőzésbe. így érthető módon az orvostudomány részéről rendkívül nagy az igény a Pseudomonas genusba tartozó mikroorganizmusok ellen hatásos hatóanyagok kidolgozására. Ismeretes továbbá, hogy parenterális beadás útján a 6-[D-karboxi-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav (közismert nevén carbenicillin) hatásos a Pseudomonas genussal szemben, azonban ez a hatás még mindig nem kielégítő, továbbá ez a vegyület baktérium-elleni hatása a Klebsiella genussal szemben gyenge. Pseudomonas genusszal szemben hatásos vegyületekként ismertek félszintetikus penámkarbonsav-származékokként az X általános képletű 6-[a-(3-guanil-l-ureido)-a-(helyettesített)fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav-származékok, ahol a X általános képletben R1, R 2 és R 3 jelentése hidrogén-, klór-, fluor- vagy jódatom, vagy továbbá nitro-, alkilamino-, dialkilamino-, alkanoilamino-, amino-, hidroxi-, alkanoiloxi-, alkil-, alkoxi-, szulfamoil- vagy trifluormetilcsoport, és jelentésük eltérő vagy azonos lehet (3 579 501 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Tekintettel arra azonban, hogy ezek a vegyületek erősen bázikus guanilureidocsoportot tartalmaznak, fiziológiailag elviselhető pH-n rendkívül rosszul oldódnak vízben és ha mégis szolubizálhatók vízben, akkor az így kapott vizes oldat pH-ja 9,8—9,9 (250 mg/ml koncentráció esetében), ami e vegyületek gyakorlati alkalmazását igen nehézzé teszi [lásd: „Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 12—16. oldal (1970) és 3 711 471 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Mint említettük, a III általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik azonban meglepő módon hatásosak Gram-pozitív baktériumokkal és különösen hatásosak Gram-negatív baktériumokkal, közelebbről a Pseudomonas nemzetségbe tartozó mikroorganizmusokkal szemben, mimellett még toxicitásuk is meglepően alacsony. így tehát ezek a vegyületek kiválóan alkalmasak antibiotikumokként az említett nemzetségbe tartozó baktériumok okozta megbetegedések kezelésére és megelőzésére. Meg kell továbbá említenünk, hogy a III általános képletű vegyületek szerkezetéhez hasonló szerkezetű félszintetikus penámkarbonsav-származékokként a 3 433 784 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek a 6-[D-ac-amino-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav (továbbiakban amoxicillin) XI általános képletű acizelett származékai is, ahol a XI általános képletben Q adott esetben helyettesített heterociklusos csoportot jelent, n értéke pedig 0 vagy 1. Bár az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban jelzik, hogy a XI általános képletű vegyületek baktérium-elleni hatásúak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, nem közölnek gyakorlati értékeket erről az aktivitásról. Továbbá az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak megfelelő 20986/69 számú japán közzétételi iratban közlik ugyan a Pseudomonas genus két törzséhez tartozó minimális gátlási koncentráció (továbbiakban: M. I. C.) értékeket, minthogy azonban a legjobb érték 125 g/ml, ezek a vegyületek csaknem hatástalanoknak tekinthetők a Pseudomonas genusszal szemben. Az alábbiakban közöljük azokat a farmakológiai vizsgálati eredményeket, amelyek egyértelműen bizonyítják a III általános képletű vegyületek kiváló baktérium-elleni hatását. 1. kísérlet (M. í. C.) a) Különböző baktériumokra (törzsgyűjteményekben letétbe helyezett standard törzsek) a M. I. C. értékeket az alábbi I. és II. táblázatban foglaltuk össze. A M. I. C. értékek meghatározásához a szívinfúziós módszert (pH 7,4) alkalmaztuk. A táblázatokban az egyes baktériumtörzsek neve alatt megadjuk a deponálási számot. A III általános képletű vegyületek jelölésére a későbbiekben ismertetésre kerülő kiviteli példák sorszámát használjuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
