170834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil-pirrolok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
170834 D hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom-, míg azok a vegyületek, ahol R tercier butil-, tienil-csoport, fenilcsoport, difenilcsoport, vagy klór-, bróm- vagy fluoratommal helyettesített fenilcsoport, hidroxilcsoport, trifiuormetilcsoport, metilcsoport, metoxicsoport, nitrocsoport vagy cianocsoport; Rjj R2 és R 4 karboxilcsoport, metoxikarbonilcsoport, etoxikarbonilcsoport, karbamoilcsoport, N-etilkarbamoilcsoport, N,N-dietilkarbamoilcsoport, hidroxikarbamóil- vagy dimetilfoszfinil- metoxikarbonil-csoport; hidrogénatom, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, klóratofn, brómatöm, trifluormetilcsoport, metoxicsoport, acetilcsoport, acetilamino-csoport, dimetiltiokarbamoiloxi- vagy dimetilkarbamoiltio-csoport; R3 hidrogénatom, acetil- vagy fenilcsoport, és X 3—5 szénatomos alkiléncsoport, metil-, tercier butilvagy metoxicsoporttal helyettesített butiléncsoport, diviniléncsoport, vagy tercier butilcsoporttal helyettesített diviniléncsoport, IIA, IIB, HC vagy HD általános képletű csoport, ahol D hidrogénatom, metoxicsoport vagy klóratom, különösen előnyösek. Optimális eredményeket értünk el a következő konkrét vegyületekkel: 3-(3-karboxi-4-hidroxifenil)-4,5-dihidro-2-fenil-benz[e]indol, 3-(4-acetoxi-3-karboxifenil)-4,5-dihidro-2-fenil-benz[e]-indoi, 3-(3-karboxi-4-hidroxifenil)-2-fenil-benz[e]indol, l-(3-karboxi-4-hidroxifenil)-2-fenil-indol és l-(3-karboxi-4-hidroxifenü)-2-fenil-4,5,6,7-tetrahidroindol. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely IIIA általános képletű vegyületet — ahol X, R3 és R jelentése a fenti — valamely IVA általános képletű anilin-származékkal — ahol Rj, R2 és R 4 jelentése a fenti —- reagáltatunk, és adott esetben R2 és/vagy R4 csoportként dialkiltio-karbamoiloxi-csoportot tartalmazó vegyület előállítására az előállított előbbi csoport helyett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet dialkiltiokarbamoil-halogeniddel reagáltatunk vagy R2 és/vagy R4 csoportként dialkilkarbamoiltio-csöportot tartalmazó vegyület előállítására — a megfelelő dialkiltio-karbamoilöxi-vegyületet hő hatására átrendezzük vagy R2 és/vagy R4 csoportként merkapto-csoportot tartalmazó vegyület előállítására a megfelelő dialkilkarbamoiltio-végyületet hidrolizáljuk, vagy X szubsztituensként adott esetben szubsztituált diviniléncsoportot tartalmazó vegyület előállítására a megfelelő telített vegyületeket dehidrogénezzük, vagy R2 és/vagy R 4 csoportként alkanoiloxi-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő hidroxil-származékot acilezzük, vagy Rj szubsztituensként alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó vegyület előállítására az Rj szubsztituensként karboxil-csoportot tartalmazó megfelelő vegyületet észterezzük, vagy R3 szubsztituensként alkanoil-csoportot tartalmazó vegyület előállítására az R3 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó megfelelő vegyületet acilezzük, vagy Rt szubsztituensként karbamoil-, N-alkil-N,N-dialkil- vagy hidroxamidcsoportot tartalmazó vegyület előállítására az ^ szubsztituensként alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó vegyületet ammóniával, hidroxilaminnal vagy a megfelelő helyettesített aminnal reagáltatjuk. A kondenzációs lépés után adott esetben még elvégzendő reakciók — melyek során a szubsztituensek megváltoznak — általánosan ismertek, pl. a következő irodalmi helyekről: a tiokarbamátok hidrolízise merkapto 5 vegyületekké (Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie 9,16 (1955), hidroxi- és alkoxicsoportok éterezése (Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1967, 186). karbonsavamidok hidrolízise (ugyanott 483. oldal), halogénszubsztituensek 10 átalakítása cianocsoporttá (Houben—Weyl, 8, III. 302. oldal). Az I általános képletű vegyületek IIIA kiindulási anyagai a következőkben ismertetett számos változat egyikével állíthatók elő. A második lépésben az előbbi 15 köztiterméknek a megfelelően helyettesített IVA általános képletű anilinnal savkatalizátor jelenlétében történő kondenzációját, azaz a találmány szerinti eljárást mutatjuk be. Teljesen aromás vegyületek előállítása esetében a második lépés után egy aromatizáló reakció követ -20 kezik. IIIA képletű vegyületek előállítása A és B eljárásváltozatok: Egy a-halogénketont, ketált, aldehidet vagy acetált egy megfelelő keton enaminszármazékával valamely ol-25 dószerben, így dimetilformamidban vagy toluolban 0—120 C° közötti hőmérsékleten 1—72 óra hosszat reagáltatunk, majd a vegyületet 1—24 óra leforgása alatt 25—100 C° közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk és így az A és B eljárásváltozatok szerint y-diketonhoz 30 vagy y-ketoaldehidhez jutunk. C és D eljárásváltozatok: Ezek szerint egy a-halogénketont, ketált, aldehidet vagy acetált egy megfelelő ketonnal reagáltatunk egy bázis, így nátriumhidrid jelenlétében oldószeres közeg-35 ben, például toluolban 70—120 C° közötti hőmérsékleten 1—72 óra hosszat. Ezzel a módszerrel a C és D eljárásváltozatok szerint y-diketonhoz vagy y-ketoaldehidhez jutunk. E eljárásváltozat: 40 Egy sztérikusan gátolt (3-ketoalkanoátot egy a-halogénketonnal, ketállal, aldehiddel vagy acetállal reagáltatunk egy bázis, mint nátriumhidrid jelenlétében valamely oldószerben, így dimetilformamidban vagy toluolban, 0—110 C° közötti hőmérsékleten, 1—24 óra hosz-45 szat, majd a kapott köztiterméket az E eljárásváltozat szerint savas hidrolízisnek vetjük alá, amikor y-diketon vagy y-ketoaldehid képződik. F eljárásváltozat: Egy ß-ketoszulfoxidot egy oe-halogénkatonnal, ketál-50 lal, aldehiddel vagy acetállal reagáltatunk, egy bázis, így nátriumhidrid jelenlétében dimetilszulfoxidos oldószeres közegben 0—100 C° közötti hőmérsékleten 1—24 óra hosszat, majd a kapott köztiterméket egy reagenssel, mint alumíniumamalgámmal egy oldószerben, így vizes 55 tetrahidrofuránban redukáljuk, amikor az F eljárásváltozat szerint egy y-diketonhoz vagy y-ketoaldehidhez jutunk. G eljárásváltozat: Egy 1,2-diszubsztituált 1-nitroetilént egy megfelelő 60 ketonnal egy bázis, így nátriumhidroxid jelenlétében oldószeres, így vizes közegben, 25—100 C° közötti hőmérsékleten 1—3 óra hosszat reagáltatunk. A kapott köztiterméket ezután egy savval, így ecetsavval megsavanyítjuk és 50—100 C° közötti hőmérsékleten egy oldó-65 szerben, például metanolban 1—10 óra hosszat melegít -2
