170834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil-pirrolok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 170834 6 jük. Ilymódon y-diketont vagy y-ketoaldehidet kapunk a G eljárásváltozat értelmében. H eljárásváltozat: Valamely y-ketokarbonsav enol-laktonját egy N,N-dialkilinaminnal reagáltatjuk oldószeres közegben, így acetonitrilben 25—100 C° közötti hőmérsékleten 1—5 óra hosszat. Ezt követően a köztiterméket savas hidrolízisnek vetjük alá, amikor a H eljárásváltozat szerint egy y-diketonhoz vagy y-ketoaldehidhez jutunk. I eljárásváltozat: Egy megfelelően helyettesített furánt egy bázis, például nátriumkarbonát jelenlétében brómozunk — 10 és +10 C° közötti hőmérsékleten, oldószeres közegben, így metanolban, majd a köztiterméket 1—2 atmoszféra nyomáson katalizátor, így kalciumkarbonátra felvitt 5%-os palládium jelenlétében 1—24 óra hosszat hidrogénezzük. A köztiterméket ezután savas hidrolízisnek vetjük alá, amikor az I eljárásváltozat szerint a y-diketonhoz vagy y-ketoaldehidhez jutunk. J eljárásváltozat: Egy megfelelő keton enaminszármazékát egy helyettesített «-halogénacetilénnel oldószeres közegben, így dimetilformamidban 0 és 100 C° közötti hőmérsékleten 1—72 óra hosszat kondenzáljuk, majd 25—100 C° közötti hőmérsékleten 1—6 óra hosszat hidrolizáljuk. A hidrolizált vegyületet egy reagenssel, mint higannyal kezelt Amberlite IR—120 gyantával kezeljük oldószeres közegben, így metanolban 25—70 C° közötti hőmérsékleten 1—10 óra hosszat, amikor a J eljárásváltozat szerint y-diketonhoz jutunk. K eljárásváltozat: Egy megfelelő ketont helyettesített a-halogénacetilénnel egy bázis, így kálium-terc-butoxid jelenlétében oldószeres közegben, így terc-butanolban kondenzálunk 1— 10 óra hosszat 25—100 C° közötti hőmérsékleten, majd a köztiterméket egy reagenssel, mint higannyal kezelt Amberlite IR—120 műgyantával kezeljük oldószeres közegben, így metanolban, 25—75 C° közötti hőmérsékleten 1—10 óra hosszat. Ezzel a módszerrel a K eljárásváltozat értelmében y-diketonhoz jutunk. A szemléltetett A—K eljárásváltozatokban az R, Rj, R2 , R3 és X szubsztituensek jelentése az előbbi, hal klór-, bróm- vagy jódatom, az R5 és R 6 szubsztituens azonos vagy különböző 1—6 szénatomos alkilcsoport, amelyek a kapcsolódó nitrogénatommal együttesen egy 5—6 tagú ciklusos szekunder amin-gyűrűt, mint pirrolidin-, morfolin- vagy piperidin-gyűrűt alkotnak; R7 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy mindkét R7 szubsztituens olyan OR7 \/ C /\ OR7 általános képletű csoport, amely egymással kapcsolódva 2—3 szénatomos láncot alkot; az R4 szubsztituens elágazó vagy ciklusos 4—8 szénatomos alkilcsoport. A reakciófolyamat második lépéseként a kapott y-diketont vagy y-ketoaldehidet savas körülmények mellett egy oldószerben, így ecetsavban, 5 perctől 8 óra hosszat 50—150 C° közötti hőmérsékleten egy megfelelően helyettesített anilinnal reagáltatjuk, amikor a találmány szerinti pirrolhoz jutunk (O eljárásváltozat). A reakciófolyamat esetleges harmadik lépése a talál-5 mány szerinti részlegesen telített pirrolszármazék aromatizálása, amelynél a vegyületet szénre felvitt 10%-os palládium katalizátor jelenlétében oldószeres közegben, így xilolban, 100—200 C° közötti hőmérsékleten 6—72 óra hosszat reagáltatjuk, amikor aromás pirrolszárma-10 zékhoz jutunk. Az O eljárásváltozattal előállított termék arilkarbonsav-csoportját (Rt szubsztituens karboxilcsoport) ismert módon reagáltatjuk és a megfelelő észtert állítjuk elő, 15 ahol Rj szubsztituens 1—6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy a megfelelő amidszármazékot készítjük, ahol R! szubsztituens karboxamidcsoport. Az O eljárás változat szerint készített vegyület aril-20 karbonsavésztercsoportját (RÍ szubsztituens 1—6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport) ismert módon reagáltathatjuk (a) hidroxilaminnal, amikor a megfelelő hidroxámsavhoz jutunk, ahol Rt szubsztituens hidroxikarbamoilcsoport vagy (b) alkilaminnal reagáltatva a meg-25 felelő N-alkilamid-származékot készítjük, ahol Rt szubsztituens 1—6 szénatomos N-alkilkarbamoilcsoport. A találmány szerint előállított vegyületeket aszpirinnel és fenilbutazonnal összehasonlító vizsgálatoknak 30 vetettük alá abból a célból, hogy a gyulladásgátló-, fájdalomcsillapító- és lázcsillapító hatást emlősöknél megállapítsuk. Ezáltal a vegyületek hasznosíthatók arthiritis és más gyulladásos megbetegedések gyógykezelésében, emellett minimális, főként a gyomor-bél traktusra 35 gyakorolt mellékhatásuk rendkívül csekély. Ezeket a következtetéseket az I. táblázat adataiból vontuk le. A táblázat adatainak első oszlopa azt igazolja, hogy a találmány szerint előállított vegyületek gyulladásgátló 40 hatás megállapítására végzett standard laboratóriumi vizsgálatoknál megszüntetik a patkánymancson karrageninnel kiváltott ödémát [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Ill, p 544 (1962); J. Pharmacol. Exp. Ther., 141, p. 369 (1963)]. Ezt a hatékonyságot ED50 értékben fejezzük ki, 45 ez a dózis (mg/kg) szükséges az ödéma 50%-os csökkentésére a nem kezelt kontrollhoz képest. A táblázati adatok második oszlopában összehasonlítjuk a fájdalomcsillapító hatást, amely kimutatható egé-50 ren 2-fenil-l,4-benzokinonnal kiváltott görcsös összehúzódások megszüntetésében [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, p. 729 (1957)]. A találmány szerint élőállított több kiválasztott vegyület hatékonysága az aszpirin és a fenilbutazon ED50 értékben kifejezett hatékonyságával 55 összehasonlítva a táblázat alapján határozható meg. Az ED50 érték az a dózis (mg/kg), amely a vegyületből a görcsös összehúzódás 50%-os csökkentéséhez szükséges, összehasonlítva a vizsgálandó gyógyszerrel nem kezelt, 2-fenil-l,4-benzokinont kapott kontrollhoz képest. 60 A hasznos gyulladásgátló gyógyszerek közös tulajdonsága az a képességük, hogy láz esetén a testhőmérsékletet csökkenteni képesek. A táblázat harmadik oszlopának adatai azt igazolják, hogy a találmány szerint 65 előállított vegyületek képesek ellenkezőre változtatni az 3
