170816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-ureido- cef-3-em-4-karbonsav-antibiotikumok előállítására
9 170816 10 szál szemben a következők voltak: A: 2; B: 1 és C: 0,5 mcg/ml. Az I. általános képletű cefalosporin antibiotikumok — amelyekben R3 jelentése hidrogén — és gyógyászatilag elfogadható sóik melegvérű emlősökben fertőzések felszámolására alkalmasak parenterálisan nem-mérgező dózisokban (körülbelül 10—500 mg/kg) való bevitel esetén. Az I. általános képletű indanil, ftalidil, és aciloixmetil észterek hasznos antibiotikumok orálisan nemmérgező dózisokban (körülbelül 50—750 mg/kg testsúly) való bevitele esetén. A találmány szerinti cefalosporin antibiotikumok egy kitüntetett csoportját az az I. általános képlet jellemzi, amelyben Y O I II R jelentése CH3—N—C—N— csoport, ahol Y =H, R' R' jelentése H vagy metil-csoport, Rj jelentése fenil-, hidroxifenil-, vagy 2-tienil-csoport, R2 jelentése b. vagy c, ahol Z = metil-csoport, R3 jelentése hidrogén, továbbá ide tartoznak e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói. Az antibiotikumok további előnyös csoportját az az I. általános képlet jellemzi, amelyben O II R jelentése CH3—N—C—N— csoport, H R' R' jelentése hidrogén vagy metil-csoport. Rt jelentése fenil-, hidroxifenil-vagy 2-tienil-csoport, = metil-csoport, 10 15 20 25 30 35 R2 jelentése b. vagy c, ahol Z R3 jelentése hidrogén, ezenkívül ide tartoznak a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói. 40 A különösen előnyös antibiotikumokra az alábbi példákat soroljuk fel: 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-1 -ureido)-alfa(4--hidroxifenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-i-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-(4--hidroxifenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-2-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-l-ureido)-alfa-fenilacetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-(2-tienil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -iltiometil)-3 --cefém-4-karbonsav, 7-[alfa-(3-metükarbamoil-1 -ureido)-alfa-(2-tienil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil-3-cefém-4-karbonsav, 7-[alfa-(imidazolidin-2-on-1 -ilkarbonilamino)-alfa-fenilacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3--cefém-4-karbonsav, 7-[alfa(3 -metilkarbamoil-3 -metil-1 -ureido)-alfa-(3 --klór-4-hidroxifenil)-acetarnido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-3-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa(3,5--diklór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus sóik. Az I. általános képletű antibiotikumok jellemző képviselőinek in vivo hatékony dózisait (ED50, mg/kg) kísérleti fertőzésekben egerekben határoztuk meg. A II. táblázat tünteti fel az ED50 értékeket Escherichia coli és Streptococcus pyogenes fertőzésekkel szemben. A táblázatban az antibiotikumokat az I. általános képlet R", R' és Rí—R3 jelöléseivel azonosítjuk. //. táblázat Vizsgált vegyület R" R' Rí R« Ra —CH3 —H fenil— tet1 — H— —CH3 —CH3 4—OH— -feniltetH— —H —H fenil— tet— H— -CH3 —H 4—OH— -feniltiad2 H— —CH3 —H 2-tieniltet-H— —CH3 —CH3 fenilacetoxi-H— EDB0 (mg/kg X2)i . p. Streptococcus pyogenes Escherichia coli 0,7 72 0,7 72 0,7 <72 0,7 <72 <7,2 <72 <7,2 < 7,2 1. tet = l-metil-lH-tetrazol-5-iltio-, 2. tiad =5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-iltio-. A következő példák a találmány további leírására szolgálnak, korlátozás nélkül. A példákban alkalmazott következő jelölések jelentése az alábbi: BS A: bisz(trimetilszilil)-acetamid, 65 THF: tetrahidrofurán, DMF: dimetilformamid, NMR:mágneses magrezonancia-spektrum, IR: infravörös abszorpciós spektrum, UV: ultraibolya abszorpciós spektrum. 5.
