170816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-ureido- cef-3-em-4-karbonsav-antibiotikumok előállítására
11 170816 12 1. példa N-metilkarbamoil-N-metilkarbamoilklorid 22 g (0,25 M) szimmetrikus dimetilkarbamid diklóretános hideg szuszpenziójához cseppenként, kevertetés közben hozzáadjuk 90 ml diklóretán és 30 g (0,3 M) foszgén hideg oldatát. Miután a foszgén-oldat hozzáadása befejeződött, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd 80 C°-ra melegítjük és 1 órán át hidrogénnel öblítjük át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó gumiszerű anyagot 2 X 350 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és bepároljuk. így 25 g cím szerinti vegyületet kapunk. 2. példa Imidazolidin-2-on-1 -il-karbonilklorid 35 g 2-imidazolidin 500 ml száraz tetrahidrofuránnal előállított, kevertetett, jégfürdőben hűtött szuszpenziójához hozzáadjuk 40 g foszgén 100 ml száraz tetrahidrofuránnal előállított hideg oldatát. A reakcióelegyet körülbelül 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és szűrjük az oldhatatlan anyagok eltávolítására. A szűrletet csökkentett nyomáson töményítjük és a reakcióterméket aceton és petroléter hozzáadásával kicsapjuk a koncentrátumból. A terméket szűréssel összegyűjtjük és a szűrőn szárítjuk. 3. példa A 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-1 -ureido)-alfa-(4--hidroxifenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3 -cefém-4-karbonsav 483 mg (1 mmól) 7-[D-alfa-amino-alfa-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-(-l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3--cefém-4-karbonsavat 8 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk, amely 2 ml propilénoxidot tartalmaz és a szuszpenzióhoz, amelyet száraz argon-atmoszférában tartunk, hozzáadunk 1 ml bisz(trimetilszilil)-acetamidot. Miután az oldódás bekövetkezett, a reakcióedényt és az oldatot 0—5 Cc -ra hűtjük. A hideg oldathoz kevertetés közben hozzáadjuk 150 mg (1 mmól) N-metilaminokarbonil-N-metilkarbamoilklorid 2 ml száraz acetonitrillel előállított oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük és szobahőmérsékletre engedjük melegedni. A reakcióelegyet víz—etilacetát keverékbe töltjük és az elegy pH-ját 9-re állítjuk be. A vizes réteget elkülönítjük és friss etilacetátot rétegezünk rá. A vizes réteg pH-ját 2,5-re állítjuk be, az etilacetátos réteget elkülönítjük, sóoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárított etilacetátos oldatot, amely a reakcióterméket tartalmazza, vákuumban szárazra pároljuk és halványsárga por alakjában kapjuk meg a terméket. Ezt etilacetátban oldjuk és részben kicsapjuk, petroléternek az oldathoz való hozzáadásával. A termékcsapadékot szűrjük és szárítjuk, súlya 138 mg. A szűrlet bepárlásával további terméket nyerünk ki. NMR (60 MHz, DMSO d6): 9,8 (d, J =7, 1H); 9,3 (d, J=8, 1H); 7,4-6,5 (m, 5H); 5,85-5,50 (g, 1H); 5,50-5,30 (d, J =7, 1H); 4,9 (d, J =5, 1H); 4,3 (széles, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,6 (széles, 2H); 3,1 (s, 3H) és 2,65 (d, J = 3, 3H) delta. Elemi analízis a C^HjsNgO^ képletre (%): elméleti:C =44,66; H=4,26; N= 21,31; talált: C =44,32; H=4,34; N =19,32. 5 4. példa A 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-(4--hidroxifenü)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-10 -tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása 2,12 g (4 mmól) [D-alfa-amino-alfa(4-hidroxifenil)-acetamido]-3 -(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)- 3 --cefém-4-karbonsavat 32 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk, amely 8 ml propilénoxidot tartalmaz. 15 A szuszpenziót száraz argon-atmoszférában tartjuk és kevertetés közben hozzáadunk 4 ml bisz(trimetil)-acetamidot. Az oldódás bekövetkezése után az oldatot 0 °C-ra hűtjük és cseppenként, kevertetés közben hozzáadunk 600 mg (4 mmól) N-metilaminokarbonil-N-me-20 tilkarbamoilkloridot 8 ml száraz acetonitrilben. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, miközben az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet víz-etilacetát keverékbe öntjük és a vizes réteg pH-ját 8,5-re állítjuk be. A vizes réteget el-25 különítjük és friss etilacetáttal felülrétegezzük. A vizes réteg pH-ját ezután körülbelül 2,5-re állítjuk be és az etilacetátos réteget elkülönítjük, sóoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; így körülbelül 1,6 g 30 terméket kapunk világossárga szilárd anyag alakjában. A terméket etilacetáttal eldörzsöljük és az oldhatatlan terméket (645 mg) szűrjük. A szűrletet bepárlással betöményítjük; 423 mg kicsapódott terméket kapunk. Az utóbbi szűrletet szárazra pároljuk: így 560 mg anyagot 35 kapunk. A fenti három termék-frakció azonosnak bizonyult szilikagél vékonyréteg lemezeken kromatografálva; 7: 3 (térf./térf.) kloroform-metanol elegyet használunk az előhívásra és vagy jódgőzöket, vagy UV-fényt a kifejlesztett lemezek előhívására. 40 Elemi analízis a C23H25N7 0 7 S 3 képletre (%): elmélet: C =45,46; H=4,15; N =16,13; talált: C =45,53; H=4,47; N = 14,85. Elektrometrikus titrálás 66%-os DMF-ban 2 titrálható csoport jelenlétére mutat: 45 pKa 4,8 és 12,2, és a titrálási adatokból számítva a látszólagos molekulasúly 587 (számított molekulasúly = 607). Az IV abszorpciós spektrum (ásványolajos mullszövetben) a jellegzetes beta-laktám karbonil abszorpciót mutatja kö-50 rülbelül 2920 hullámszámnál. Ez és az NMR spektrum megfelel a várt terméknek. UV abszorpciós spektrum (metanol): lambdamax303 epszilon = 9,246 lambdamax 275 epszilon = 9,273 55 lambdamax 229 epszilon = 16,254. 5. példa 60 A 7-[alfa-(3-rnetilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-fenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefém-4-karbonsav előállítása A fenti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 7-(D-alfa-amino-alfa-fenilacetamido)-3-acetoximetil-3-cefém-4-65 -karbonsavat (cefaloglicin) N-metilaminokarbonil-N-6
