170811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cefém-3-szulfonsavészterek előállítására
9 1. példa A 7-amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénklorid előállítása 10 ml metilénkloridban 965 mg (2 mM) 7-fenoxiacetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldathoz 175 mg vízmentes piridint és 460 mg foszforpentakloridot adunk, majd 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. 1 ml izobutanolt adunk az elegyhez, majd egy éjszakán át 0 C° hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos csapadékként az oldatból kivált 7-amino-3-metilén-cefám-4--karbonsav-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot szűréssel elkülönítjük, amikor szűrési maradékként 430 mg terméket kapunk. Kitermelés: 58%. Elemanalízis Cj5H16 N 3 0 5 SCl képletre számítva: számított: C =46,69; H=4,18; N = 10,89%; mért: C =46,40; H=4,20; N= 10,62%. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában az 5,65 (ß-laktam) és az 5,75 (észtercsoport) mikronos hullámhosszakon látszik a karbonilcsoportra jellemző elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (dimetilszulfoxidban, dg): 6,34 (2 kettős, 2H, C2 —H 2 ); 4,98 (kettős, 1H, C6 —H); 4,7—4,4 (sokszoros, 6H, C4 —H, észter—CH 2 , C4 —CH 2 és C7 —H) és 2,4—1,6 (sokszoros, 4H, aromás H) tau. 2. példa A 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzil-hidrogénklorid előállítása 620 ml metanolban 4 g 7-amino-3-metilén-cefám-4--karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot oldunk, az oldatot szárazjég—aceton fürdőben lehűtjük, és körülbelül 20 percen át ózont buborékoltatunk át rajta. A nem reagált ózon eltávolítására nitrogént vezetünk át az oldaton, majd 10 g nátriurnhidrogénszulntot adunk hozzá. Egy órán át jégfürdőben hűtjük és keverjük a reakcióelegyet, amiután az elegy negatív káliumjodid-keményítő-próbát ad. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, amikor desztillációs maradékként egy amorf, sárga színű terméket kapunk. Ezt acetonból kikristályosítva 3,4 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénklorid-acetonos szolvátot kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol mull) a karbonilcsoportokra jellemző 5,60 (ß-laktam) és 6,04 (a 3-hidroxil-csoporthoz kötött észtercsoport karbonilos hidrogénje) mikronos hullámhosszon látszik elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (dimetilszulfoxidban, d6 ): S: 7,92 (egyszeres, 3H, x / 2 mól aceton); 6,22 (2 kettős, 2H, C2 —H 2 ); 5,07 (kettős, 1H, C6 H); 4,8—4,5 (sokszoros, 3H, észter—CH2 és C7 H); 2,4—1,6 (sokszoros, 4H, aromás H). 170811 10 3. példa A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása. 5 30 ml, 364 mg (0,5 ml, 3,6 mM) trimetilamint tartalmazó acetonhoz 1,55 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4--karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot adunk, majd 962 mg karbamidot adunk az oldathoz. Szobahőmérsékleten, keverés közben 730 mg (4,4 mM), 20 ml 10 acetonban oldott 2-tiofén-acetilkloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez. 2,5 óra múlva szűrjük a reakcióelegyet, a szűrletet desztilláljuk. A desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 5%-os vizes hidrogén-15 klorid oldattal, végül telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Vízmentesítjük a mosott oldatot, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor kristályos desztillációs maradékként 1,2 g nyers 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzil-20 észtert kapunk. A nyersterméket a tiszta anyag előállítására etilacetátból kikristályosítjuk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (olaj) a 3,0 (amid—NH), 5,68 (ß-laktam-karbonil-csoport) és 6,1 (amid és a 3-hidroxil-csoporthoz kö-25 tődő észtercsoport hidrogénatomja) mikronos hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ) dimetilszulfoxid, d6 ): S: 6,54 (2 kettős, 2H, C2 H 2 ); 30 6,16 (egyszeres, 2H, oldallánc—CH2 ); 4,90 (kettős, 1H, C6 H); 4,60 (kettős, 2H, észteres—CH2 ); 4,43 (négyszeres, 1H, C7 H); 3,1—1,6 (sokszoros, 7H, aromás H) és 35 1,30 (kettős, 1H, amid—NH). 4. példa 40 A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása. 50 ml vízmentes dimetilacetamidban 4,75 g (10 mM) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldathoz 2 ml pro-45 pilénoxidot adunk. Keverés közben ekvivalens mennyiségű metánszulfonilkloridot adunk az elegyhez, majd 3 órán át folytatjuk a keverést. Ezután etilacetáthoz adjuk a reakcióelegyet, és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk az oldatot. A mosott szerves oldósze-50 res oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként megkapjuk a nyers reakcióterméket. Ezt szilikagéllel kivitelezett preparatív vékonyrétegkromatográfiával, azeluálást 65: 35 arányú etilacetát és hexán elegyével végezve tisztítjuk. 55 A tisztított termék mikroanalízissel nyert elemösszetétele C21 H 19 N 3 09S 3 képletre számítva: számított: C= 45,56; H = 3,46; N=7,59; S = = 17,38%; mért: C =45,74; H=3,56; N=7,30; S = 60 = 17,06%. Az előállított vegyölet mágneses magrezonancia és infravörös abszorpciós spektruma a várttal azonos. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO, d6 ): 8: 3,47 (egyszeres, 3H, metil); 65 3,80 (széles egyszeres, 2H, oldallánc—CH2 ); 5
