170811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cefém-3-szulfonsavészterek előállítására
11 170811 12 3,91 (négyszeres, 2H, QHj); 5,29 (kettős, 1H,C6 H); 5,46 (széles egyszeres, 2H, észteres—CH2 ); 5,84 (négyszeres, 1H, C7 —H); 6,86—7,44 (sokszoros, 3H, tiofén) és 7,98 (négyszeres, 4H fenil). Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (mull) az 1785, 1350 és 1158 cm^-es hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. Ultraibolya abszorpciós spektrum (etanol): Xmax=264m[X. Az így előállított termék 2 g-ját 15 ml metanolból és 20 ml tetrahidrofuránból készült elegyben oldjuk, az oldathoz 3 g, 5% palládiumot tartalmazó előredukált szénhordozós katalizátorkészítményt adunk. (A katalizátort használat előtt 15 ml metanolban egy órán át előredukáljuk.) 1,5 órán át hidrogénezzük a reakcióelegyet, mialatt az elméleti értéknek megfelelő mennyiségű hidrogén reagál. Szűréssel elkülönítjük a katalizátort, a szűrletet forgó filmbepárlóval, csökkentett nyomáson desztilláljuk. A száraz desztillációs maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk, az oldathoz 20 ml hideg vizet adunk. Vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 7-re állítjuk be az oldat pH-ját, és elkülönítjük a szerves oldószeres fázist. A vizes oldathoz etilacetátot adunk, az elegy pH-ját 1 n vizes hidrogénklorid oldattal 2,0-re állítjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, majd egyesítjük a savas pH-jú vizes oldat etilacetátos extraktumával. Magnéziumszulfáttal vízmentesítjük az egyesített extraktumot és a szerves oldószeres fázist, majd desztilláljuk. Száraz desztillációs maradékként megkapjuk az észter-hasított terméket, a 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3 -metilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsavat. Mágneses magrezonancia spektrum (aceton, d6 ): 8: 3,33 (egyszeres, 3H, metil); 3,50—4,00 (sokszoros, 4H, két CH2 ); 5,10 (kettős, 1H, C6 H); 5,88 (kettős, 1H, C7 H); 6,80—7,40 (sokszoros, 3H, tiofén). Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (KBr) az 1795 és 1175 cm^1 hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. Ultraibolya abszorpciós spektrum: Xmax = 265 my. (tagolt). Az elektrometrikus titrálással (80%-os vizes metilcelloszolv) meghatározott pKa -érték: 3,9. 5. példa A7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-etilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsav előállítása A 4. példában megadott eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 50 ml, 2-propilénoxidot tartalmazó dimetilacetamidban 4,7 g (10 mM) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, majd 3 órán át sztöchiometrikus menynyiségű etánszulfonilkloriddal reagáltatjuk. Etilacetáttal elegyítjük a reakcióelegyet, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Vízmentesítjük a szerves oldószeres oldatot és desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként megkapjuk a reakcióterméket. Szilikagéllel kivitelezett preparatív vékonyrétegkromatográfiával, az eluálást etilacetát és hexán 65:35 arányú elegyével végezve tisztítjuk a nyersterméket, amikor tiszta 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-etilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Elemanalízis C22H21N3O9S3 képletre számítva: 5 számított: C = 46,55; H = 3,73; N = 7,40; S =16,95%; mért: C =46,32; H = 3,48; N=7,5; S = 16,67%. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spekt-10 rumában (kloroformos oldat) az 1800, 1358 és 1163 cm~~x -es hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. Ultraibolya abszorpciós spektrum (etanol): Xmax : 265 my. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): 8: 15 1,47 (hármas, 3H, metil), 3.40 (négyszeres, 2H, CH2 ); 3,73 (négyszeres, 2H, C2 —CH 2 ); 3,88 (egyszeres, 2H, oldallánc—CH2 ); 5,13 (kettős, 1H, C6 H); 20 5,20 (egyszeres, 2H, észteres—CH2 ); 5,91 (négyszeres, 1H, C7 H); 6,85 (kettős, 2H, NH); 7,00—7,44 (sokszoros, 3H, tiofén) és 7,96 (négyszeres, 4H, fenil). 25 Az előállított vegyületet a p-nitrobenzil-észterképző csoport hasítására a 4. példában megadott eljárást megismételve hidrogénezzük, amikor 7 ;[2-(2-tienil)-acetamido]-3-etilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Mágneses magrezonancia spektrum (CDCl3 +ace-30 ton, d6):8: 1,45 (hármas, 3H, metil); 3.41 (négyszeres, 2H, CH2 ); 3,69 (négyszeres, 2H, gyűrűben levő CH2 ); 3,84 (egyszeres, 2H, oldalláncban levő CH2 ); 35 5,12 (kettős, 1H,C6 H); 5,83 (négyszeres, 1H, C7 H); 6,88—7,32 (sokszoros, 3H, tiofén). Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (mull) az 1787, 1350 és 1170 cm^-es hullám-40 hosszon látszik jellemző elnyelési maximum. Az elektrometrikus titrálással 80%-os vizes metilcelloszolvban meghatározott pKa -érték: 4,15. 45 6. példa A 7-[2-(2-tienu)-acetamido]-2-n-butilszulfoniloxi-3--cefém-4-karbonsav előállítása A 4. példában megadott észterezési eljárást megismé-50 telve propilénoxidot tartalmazó dimetilacetamidban 4,7 g 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert sztöchiometrikus mennyiségű n-butilszulfonilkloriddal reagáltatunk, amikor 2,1 g 3-n-butilszulfoniloxi-származékot kapunk. 55 Elemanalízis C2 4H 25 N 3 0 9 S3 képletre számítva: számított: C = 48,39; H = 4,23; N = 7,05%; mért: C =47,94; H=4,27; N=6,31%. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO, d6 ): 8: 0,87 (háromszoros, 3H, metil); 60 1,10—1,90 (sokszoros, 4H, két CH2 ); 2,45—2,87 (sokszoros, 2H, CH2 ); 3,71 (négyszeres, 2H, gyűrűben levő CH2 ); 3,79 (egyszeres, 2H, oldalláncban levő CH2 ); 5,28 (kétszeres, 1H, C6 H); 65 5,42 (széles, egyszeres, 2H, észteres CH^; 6
