170764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2'-6'-diklór-fenilamino)- etil-guanidin és savaddiciós sói előállítására

3 170764 4 mértékben mutatkozik. Hasonlóképpen erősen csökkent mértékben lépnek fel az ismert adrenerg neuron-blokkoló szerek más jellegzetes mellékhatásai is, mint az adynamia, fejfájás, potencia-zavarok és hasmenés. A találmány szerinti új vegyület hipertóniás betegek kezelésére alkalmas terápiás adagja orális beadás esetén napi 10 mg és 60 mg között lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidin szabad bázis vagy nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddíciós só alakjában alkalmazható gyógyászati célokra. Az ilyen célokra alkalmas savaddíciós sók példáiként a hidroklorid, hidrobromid, hemiszulfát, foszfát, nitrát, acetát, tartarát, szalicilát és toluolszulfonát említhető. Az (I) képletű 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidint és savaddíciós sóit a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-amint valamely (III) általános képletű vegyülettel — e képletben Rj iminocsoportot és R2 1—3 szénatomos alkiltio- vagy alkoxi-csoportot, vagy Rj és R2

együtt egy a szomszédos szénatomhoz hármaskötéssel kapcsolódó nitrogénatomot képvisel — reagáltatjuk, amikor is a (II) képletű illetőleg (III) általános képletű reakciókomponensek egyikét savaddíciós só, különösen valamely ásványi savval képezett savaddíciós só alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban felhasználható (III) általános képletű kiindulási vegyületek példáiként a ciánamid, S-metil-izotiokarbamid, valamint e vegyületek sói, különösen ásványi savakkal, mint sósavval, hidrogénbromiddal és előnyösen kénsavval vagy salétromsavval képezett sói említhetők. A (II) képletű 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-aminnak vagy e vegyület valamely savaddíciós sójának valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek savaddíciós sójával való reagáltatása valamely oldószer alkalmazásával vagy enélkül történhet. Ha oldószer alkalmazása nélkül dolgozunk, akkor a reakcióban részt vevő két vegyületet megolvadásig melegítjük és a reakciót olvadékban folytatjuk le. Oldószer alkalmazása esetén oldószerként például 1—4 szénatomos alkoholok, dimetil-formamid vagy az említett oldószerek valamelyikének vízzel képezett elegye alkalmazható. Előnyösen azonban vizet alkalmazhatunk oldószerként. A reakciót 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A (III) általános képletű kiindulási vegyületekben a (II) képletű kiindulási vegyülettel ekvimolekuláris mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. Amennyiben (III) általános képletű kiindulási vegyületként ciánamidot alkalmazunk, akkor ezt célszerű feleslegben, előnyösen ötszörösig menő moláris mennyiségben alkalmazni. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 10,25 g 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-amin és 60 ml víz elegyét 2 n sósavval 7 pH-értékre állítjuk be, majd 25 ml vizes 35%-os ciánamid-oldatot adunk hozzá és az elegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az ennek során kiváló kristályos terméket leszívatással szűrjük és vákuumban, foszfór-pentoxid felett megszárítjuk, majd toluolból átkristályosítjuk. Ily módon 10,4 g 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidint 5 (az elméleti hozam 84%-a) kapunk, amely 101—109 °C-on olvad. 2. példa 10 12,1 g 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-amin-hidroklorid és 6,3 g ciánamid 50 ml etanollal készített oldatát 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert ledesztilláljuk a reakcióelegyből és a 15 maradékhoz 50 ml étert adunk. Az ennek során kiváló kristályos terméket leszívatással szűrjük, majd etanolban történő oldás és éterrel való újbóli lecsapás útján tisztítjuk. Ily módon 9,8 g 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidin-hidrokloridot (69%) kapunk, amely 115—120 °C-20 on olvad. Ha a fenti átcsapási tisztítási műveletet megismételjük, a termék olvadáspontja 127—129 °C-ra emelkedik. 25 3. példa 16 g 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-amint 2 n kénsavval elegyítünk 7 pH-érték eléréséig, majd 130 ml vizes 10%-os ciánamid-oldatot adunk hozzá és az elegyet 20 30 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután hűlni hagyjuk, a kivált terméket elkülönítjük és 10:1 arányú metanol—víz-elegyből való kétszeri átcsapás útján tisztítjuk. így termékként 14,4 g 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidin-hemiszulfátot 35 (az elméleti hozam 62,4%-a) kapunk, amely 218—223 °C-on olvad. 4. példa 40 214 g 2-(2',6'-diklór-fenilamíno)-etil-amin és 146 g S-metil-izotiurónium-szulfát elegyét 650 ml vízben 8 óra hosszat melegítjük forrásban levő vízfürdőn. Az elegyet azután éjjelen át állni hagyjuk, majd a kikristályosodott terméket elkülönítjük és 10: 1 arányú metanol—víz 45 elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 251,4 g 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidin-hemiszulfátot (az elméleti hozam 83%-a) kapunk, amely 221—223 °C-on olvad. 5. példa 2 g 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidint 3 ml etanolban oldunk és az oldathoz 0,56 ml jégecetet adunk. 55 Az elegyet azután szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot éterrel mossuk. így 2,1 g 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidin-acetátot kapunk, amely 118—120 °C-on olvad. 6. példa 2 g 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidint 3 ml etanolban oldunk, majd ehhez az oldathoz 1,4 g 48%-os 65 hidrogén-bromid-oldatot adunk. A reakcióelegynek az 3