170764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2'-6'-diklór-fenilamino)- etil-guanidin és savaddiciós sói előállítására

1 170764 2 „C" és „D" vegyületekkei szemben is; különösen kiemelendő a találmány szerinti új vegyületnek az ismert „C" vegyülettel szembeni fölénye, minthogy ez utóbbi vegyületet az idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás különösen előnyös vegyületként emeli ki. Az általunk végzett összehasonlító farmakológiai kísérletekből kitűnik továbbá az is, hogy már az oly csekélynek tűnő változások az „I" vegyület molekulájában, mint a klóratomok metilcsoportokra történő kicserélése — amikor is az „A" vegyülethez jutunk — vagy egy további klóratomnak a 4-helyzetbe való bevitele — ami által a „B" vegyület keletkezik — igen lényeges csökkenést eredményeznek a vegyület hatáserőssége és hatástartama szempontjából, sőt a hatás teljes elvesztését is eredményezhetik, amint ez az I. táblázatból kitűnik. Az „I" vegyületnél lényegesen kisebb hatáserősséggel rendelkezik a hipertónia gyógykezelésére már alkalmazott „E" Guanoxansulfat is. A találmány szerint előállított „I" vegyület további előnye valamennyi felsorolt többi vegyülettel szemben a macska-pislogóhártyára gyakorolt hatás vizsgálata során tapasztalt késleltetett hatás-kezdet, ami arra enged következtetni, hogy a találmány szerint előállított új vegyület esetében kíméletes és elnyújtottan bekövetkező hipotenzív hatással állunk szemben. A szív katecholamin-tartalmának meghatározásán alapuló módszer annak kimutatására szolgál, hogy a vizsgált vegyület mennyiben gyakorol szelektív hatást a szimpatikus idegrendszer terminális tároló granulumaira. Az itt vizsgált hatástípusú vegyületek esetében az átvivőként szereplő katecholaminok kiszorulnak az említett granulumokból, aminek következtében a katecholamin-aktivitás csökkenése hipotenziót (vérnyomáscsökkenést idéz elő. A szervek feldolgozása és a katecholamin fluorometriás meghatározása Euler — Acta physiol. scand. 33, suppl. 118. (1955) —módszere szerint történt. A patkányszív katecholamin-depletiójának a II. táblázatban megadott fokából látható, hogy az „I" vegyület valamennyi összehasonlításul alkalmazott vegyületet felülmúl hatásosság szempontjából. Az „I" vegyülethez képest különösen csekély hatást mutat e kísérletben is az aromás nitrogénatomon metilcsoporttal helyettesített „C" vegyület. A vizsgált vegyületek akut toxikusságát egéren vizsgáltuk, intravénás beadással; 18—22 g súlyú, „H" törzsű hím patkányokat alkalmaztunk a kísérletekhez. Az LD50

toxikussági érték és a megbízhatósági határok megállapítása Litchfield és Wilcoxon — Ther. Grundlagen der exp. Arzneimittelforschung, Wiss. Verl.— Ges. Stuttgart, 1965 — módszere szerint történt. Amint a III. táblázat adatai mutatják, az aromás nitrogénatom metilcsoporttal helyettesített vegyületek kétszer vagy háromszor toxikusabbak a többi vegyületnél. Az „A", „B" és „C" képletű vegyületek toxikussága körülbelül megegyezik ugyan az „I" képletű vegyületével, a hatás erőssége és tartóssága szempontjából azonban ezek a vegyületek lényegesen elmaradnak a találmány szerinti eljárással előállítható „I" képletű vegyület mögött. Az alábbi I—III. táblázat valamennyi adata tehát kétséget kizáró módon bizonyítja a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyület lényeges gyógyászati előnyeit az összehasonlításul alkalmazott részben már ismert, részben új analóg szerkezetű vegyületekkel szemben. /. táblázat A pislogóhártya prolapszusa éber macskán Vegyület Adag (tng/kg p. o.) Hatáserősség (0-3) Hatás kezdete (órákban) Hatás-tartam (nap) (I) 10 2,5 24 7 „A" 10 1,0 3 3 „B" 10 0 — — „C" 10 0 — — „D" 10 1,5 12 4 „E" 10 1,0 7 6 15 //. táblázat Katecholamin-depletio patkányszíven Vegyület Adag (mg/kg i. p ) A katecholamin-tartalom változása 24 óra alatt, % (i) 10 -63 „A" 10 -51 „B" 10 -21 „C" 10 -22 „D" 30 -33 „E" 10 -49 ///. táblázat Toxikusság egéren Vegyület LD5

o (mg/kg i. v.) (i) 15 ±1,6 „A" 15 +2,1 ,3" 15 ±1,8 „C" 5 ±0,7 „D" 7,4 ±1,1 „E" 16±2,0 Megjegyzés: valamennyi vegyületet hemiszulfát alak-, jában alkalmaztuk a farmakológiai vizsgálatokhoz. 45 A találmány szerint előállított új vegyületnek, a 2-(2' 6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidinnak valamennyi öszszehasonlításul alkalmazott vegyülettel szembeni előnyös hatása semmiképpen sem volt a vegyület kémiai szerkezete alapján előre látható. Az új vegyület erős és 50 huzamos ideig tartó hatása különösen alkalmassá teszi a 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidint és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit a hipertónia súlyos és közepesen súlyos eseteiben való alkalmazásra ; e vegyület erősebb és tartósab'b hatása lehetővé 55 teszi a gyógyszer időegységenkénti adagjainak csökkentését és megkönnyíti a kezelt betegek állandó vérnyomás-szintjének beállítását. A 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidin különös előnye az elnyújtottan bekövetkező hatás. Valamennyi 60 eddig ismert, adrenerg neuron-blokádon alapuló hatású antihipertenzív szernek közös hátránya, hogy a hatás hirtelen, átmenet nélkül lép fel. Ennek következtében azután ortosztatikus diszregulációkkal kell számolni. A találmány szerint előállított vegyület és sói esetében 65 ez a nem-kívánatos mellékhatás csak igen alárendelt 2