170764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2'-6'-diklór-fenilamino)- etil-guanidin és savaddiciós sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1976. IV. 1. (AE—464) Elsőbbsége: Német Demokratikus Köztársaság 1975. IV. 1. (WP C 07 c/185 126) Közzététel napja: 1977. IV. 28. Megjelent: 1978. IV. 30. 170764 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 129/12 ^'?X Feltalálók: Dr. Lehman Dieter vegyész, Radebeul, Dr. Nowak Roland farmakológus, Drezda, Dr. Faust Gottfried vegyész, Radebeul, Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidm és savaddíciós sói előállítására i A találmány tárgya eljárás a csatolt rajz szerinti (1) képletű új, hipotenzív hatású 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidin és savaddíciós sói előállítására. Helyettesített fenilamino-alkil-guanidinok már ismeretessé váltak az 1961. február 15-i nagy-britanniai el- 5 sőbbségű 3 200 151 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Az ott leírt, körülbelül 14 év óta ismert vegyületcsoportból azonban eddig egy sem került alkalmazásra a hipertónia gyógykezelése terén. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállítható új 10 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-etil-guanidin oly előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek e vegyületet kiválóan alkalmassá teszik a hipertóniás állapotok gyógykezelése terén való eredményes alkalmazásra. Azoknak az összehasonlító farmakológiai vizsgála- 15 toknak a során, amelyekkel a találmány szerint előállított új vegyületnek az ismertekkel szembeni előnyeit kimutattuk, az alábbiakban „I" megjelöléssel említett új 2-(2',6'-diklór-feriilamino)-etil-guanidin-hemiszulfát mellett az alább felsorolt részben új, részben pedig már 20 ismert vegyületeket vizsgáltuk: 2-(2',6'-dimetil-fenilamino)-etil-guanidin-hemiszulfát („A"), 2-(2',4',6'-triklór-fenilamino)-etil-guanidin-hemiszulfát („B"), 25 2-[N-metil-N-(2',6'-dimetil-fenil)-amino]-etil-guanidin-hemiszulfát („C"), 2-[N-metil-N-(2',6'-diklór-fenil)-amino]-etil-guanidin--hemiszulfát („D"), 2-guanidinometil-l,4-benzodioxán-hemiszulfát („E"). 30 A fentiek közül a „B" és „D" vegyületek újak, az „A" és „C" vegyületeket a fentebb idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, az „E" vegyület pedig „Guanoxansulfat" kereskedelmi elnevezés alatt forgalomban levő ismert és a hipertónia gyógykezelésére már eddig is alkalmazott vegyület, amely a többi felsorolt vegyülethez hasonló hatástani tulajdonságokkal rendelkezik. A felsorolt vegyületek antihipertenzív szerként mutatott hatás-minőségének és -erősségének megítélésére az adrenerg neuron-blokkoló mechanizmuson alapuló antihipertenzív szerek esetében különösen két paramétert vesznek figyelembe: az éber macska píslogóhártyájának előretolódását és a szív katecholamin-tartalmának megváltozását (a katecholamin-depletio fokát). Az éber macska pislogóhártya-prolapszusának vizsgálatán alapuló módszer a McLean — J. Pharmacol, exp. Ther. 129, 11. (1960) — által leírt eljárásmód egyik változata. Ez a módszer különösen az éber állatnak orális úton történt beadás esetén fellépő szimpatolitikus hatás kimutatására alkalmas. A palpebra tertia tónuscsökkenésének fokát 0-tól 3-ig terjedő skála alapján alkalmazzák a hatáserősség kifejezésére. A hatás fellépését órákban, a hatás tartamát napokban kifejezve az alábbi táblázatokban adtuk meg. Az I. táblázatból kitűnik, hogy ugyanolyan adagolás esetén az „I" vegyület lényegesen felülmúlja valamennyi összehasonlításul alkalmazott vegyületet, mind a hatáserősség, mind a hatástartam szempontjából. Az „I" vegyület fenti előnyei fennállnak az aromás nitrogénatomon metilcsoporttal helyettesített 170764 1