170754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenilil- származékok előállítására
45 170754 46 hidrofuránban és hozzáadunk 7,3 g karbonildiimidazolt, majd a széndioxid-fejlődés befejeződése után 1,45 g metanolt. Egy óra múlva a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist n nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk, majd n sósavval extraháljuk és vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után 13,2 g kristályosan megszilárduló olajat kapunk, amelyet 6 : 1 arányú ciklohexán-etilacetát elegyből átkristályosítunk. Kitermelés 9,5 g (72,5%). Olvadáspontja 50—52 C°. [a]g= +217,8° (c=0,5, 3 : 1 arányú kloroform-etanol elegyben). NMR spektruma (deuterokloroformban): CH3: dublett 1,75 ppm-nél (J = 7,2 Hz), CH: kvartett 4,2 ppm-nél (J =7,2 Hz), CH2 : kettős dublett 3,48 ppm-nél (J = 14 Hz). Az anyalúgot kovasavgélen 1 : 2 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel oszlopkromatografálva további 2,3 g terméket kapunk azonos fizikai állandókkal. 120. példa Jobbraforgató [l-(2'-fluor-4-bifenilil)-etilszulfinií]-ecetsav-metilészter A 117. példában kapott jobbraforgató [l-(2'-fluor-4--bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav feldúsított könnyen oldódó izomerjéből 8,8 g-ot feloldunk 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 5,12 g karbonildiimidazolt, majd fél óra múlva 1,1 g metanolt. Egy óra múlva a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot éterben feloldjuk, híg nátriumkarbonát-oldattal, híg sósavval és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után 8,6 g olajos maradékot kapunk, amelyet 200-szoros mennyiségű kovasavgélen 1 : 2 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel kromatografálunk. A 0,6 Rf -értékű frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Kitermelés 5,7 g. Rr értéke: 0,6 (1 : 2 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel). [<x]g = +41,2° (c=0,5, 3 : 1 arányú kloroform-metanol eleggyel). NMR spektruma (deuterokloroformban): CH3: dublett 1,8 ppm-nél (J =7,2 Hz), CH: kvartett 4,1 ppm-nél (J =7,2 Hz), CH2 : szingulett 3,3 ppm-nél. Az oszlopkromatografálásnál 0,5 Rr értékkel kapott frakciók a diasztereomer észtert tartalmazzák, amely 50—52 C°-on olvad (lásd: 119. példa). 10 15 20 25 30 35 40 45 122. példa Balraforgató [l-(2'-fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-metilészter Készült a 120. példával analóg módon a balraforgató [l-(2'-fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav feldúsított könnyen oldódó izomerjéből, metanolból és karbonildiimidazolból. Az elkülönítést 200-szoros mennyiségű kovasavgélen 1 : 2 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel oszlopkromatografálva végezzük. Olajos terméket kapunk. Rr értéke: 0,6 (1 : 2 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel). Kitermelés 41,5%. [acg = -41,8° (c=0,5, 3 : 1 arányú kloroform-etanol eleggyel). NMR spektruma (deuterokloroformban): CH3: dublett 1,8 ppm-nél (J =7,2 Hz), CH: kvartett 4,1 ppm-nél (J = 7,2 Hz), CH2 : szingulett 3,3 ppm-nél. A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását a következő példák szemléltetik. A példa 30 g [l-(2'-fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-rnetilésztert tartalmazó tabletták Összetétel 1 tablettára: Hatóanyag 30,0 mg Tejcukor 38,0 mg Burgonyakeményítő 26,0 mg Polivinilpirrolidon 5,0 mg Magnéziumsztearát 1,0 mg 100,0 mg Az előállítás módja: A tejcukorral és burgonyakeményítővel elkevert hatóanyagot a polivinilpirrolidon 20%-os etanolos oldatával egyenletesen átnedvesítjük, a keveréket 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, a granulátumot 45 C°-on megszárítjuk, és 1,0 mm lyukbőségű szitán még egyszer átnyomjuk. Az így kapott granulátumot a magnéziumsztearáttal elkeverjük, és tablettákká préseljük. A tabletták súlya: 100 mg A nyomófej: 7 mm, lapos. B példa 121. példa Balraforgató [1 -(2'-fluor-4-bifenilií)-etilszulfinil]-ecetsav-metilészter Készült a 119. példával analóg módon (—)-[l-(2'-fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsavból (nehezen oldódó izomer olvadáspontja 170—172 C°, [a]2 g = - 215,4°) metanollal karbonildiimidazol jelenlétében észterezve. Kitermelés 60,8%. Olvadáspontja 6 : 1 arányú ciklohexán-etilacetát elegyből 50—52 C°. [a]g = -220,5° (c = 0,5, 3 : 1 arányú kloroform-etanol elegyben). NMR spektruma (deuterokloroformban): CH3: dublett 1,75 ppm-nél (J =7,2 Hz), CH: kvartett 4,2 ppm-nél (J = 7,2 Hz), CH2 : kettős dublett 3,45 ppm-nél (J = 14 Hz). 50 15 mg [l-(2'-fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-metilésztert tartalmazó drazsék Összetétel 1 drazsémagra: Hatóanyag 55 Tejcukor Kukoricakeményítő Polivinilpirrolidon Magnéziumsztearát 60 15,0 mg 14,0 mg 8,0 mg 2,5 mg 0,5 mg 40,0 mg Az előállítás módja: A tejcukorral és kukoricakeményítővel összekevert hatóanyagot a polivinilpirrolidon 20%-os etanolos olda-65 tával egyenletesen átnedvesítjük, a keveréket 1,5 mm 23
