170752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrogénezett dipirano- ftalazin-származékok előállítására
170752 5. példa 2,3,6,7-tetrahidro-3,6-dibróm-3,6-dimetoxi-dipirano[4,3,2-de: 2',3',4'-ij]ftalazin A 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 4. példában kapott 3,3,6,6-tetrabróm-vegyületet alakítjuk át a cím szerinti termékké. 6. példa 2,3,6,7 -tetrahidro-3,6-dibenzilidén-dipirano[4,3,2-de : 2',3',4'-ij]ftalazin 0,20 g 2,3,6,7-tetrahidro-dipirano[4,3,2-de : 2',3',4'-ij]ftalazin és 5,0 g benzaldehid keverékét 130 °C-ra hevítjük. Ezután hozzácsepegtetünk 6 csepp koncentrált sósav-oldatot és a reakcióelegyet 30 percig 130 °C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot n-butanolból átkristályosítjuk, és így kapjuk 88%-os kitermeléssel a cím szerinti terméket, op.: 242 °C. 15 20 III. példa: Összetétel Szuppozitóriumok: 1. példa szerinti hatóanyag 5 szuppozitórium-massza 50 mg 1950 mg A 10—50 fji részecskenagyságú hatóanyagot a szuppozitórium-massza olvadékában 50 °C-on diszpergáljuk, majd az így kapott masszából 2 g-os szuppozitóriu-10 mokat öntünk. IV. példa: Összetétel Kapszulák: 2,3) 3a,4,6,7-Hexahidro-dipirano[4,3,2-de : 2',3',4'-ij]fta-lazin (7. példa szerinti vegyület) 50 mg tejcukor (74 y.) 50 mg D-(+)-laktóz 25 mg Az elporított hatóanyagot tejcukorral és D-(H-)-laktózzal intenzíven elkeverjük, majd a keveréket kemény-gél kapszulákba töltjük. 7. példa 2,3,3a,4,6,7-Hexahidro-dipirano[4,3,2-de:2',3',4'-ij]ftalazin 8,0 g 2,3,6,7-tetrahidro-dipirano[4,3,2-de:2',3',4'-ij]ftalazin 50 g tetrahidrofurános oldatához alacsony hőmérsékleten 2,0 g lítium-alumínium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órát keverjük 20 °C-on, majd lehűtjük 0 °C-ra, és a komplexet jeges víz hozzáadásával elbontjuk. Ezután szűrünk, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot csontszénnel derítve, vízből átkristályosítjuk, és így kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 160 °C. Gyógyászati készítmények előállítása: I. példa: Tabletták: Összetétel 2,3,6,7-Tetrahidro-dipirano[4,3,2-de: 2',3',4'-ij]ftalazin (1. példa szerinti vegyület) 50 mg polivinil-pirrolidon 1 mg kukorica-keményítő 10 mg magnézium-sztearát 5 mg tejcukor 34 mg Az elporított hatóanyagot elkeverjük a kukoricakeményítővel, magnézium-sztearáttal és polivinil-pirrolidonnal, majd átszitáljuk a keveréket egy 0,315 mm-es szitán. A tejcukrot a szokásos módon izopropil-alkohollal granuláljuk. A kapott granulátumot összekeverjük a fenti hatóanyag-keverékkel (hatóanyag + magnéziumsztearát + polivinil-pirrolidon), majd az így kapott maszszát mintegy 100 mg-os tablettákká sajtoljuk. II. példa: Bevont tablatták: Az I. példa szerinti tablettákat a szokásos módon cukorral bevonjuk. V. példa: Injekciós készítmény: 25 Összetétel 7. példa szerinti vegyület hidrokloridja víz injekciós célra 50 mg 4,0 ml 30 35 40 45 50 55 60 65 A hatóanyagot injekciós célra szolgáló vízben feloldjuk, majd az oldatot nátrium-kloriddal izotóniássá tesszük. Ezután membrán-szűréssel vagy 110 °C hőkezeléssel sterilizáljuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új I általános képletű hidrogénezett dipirano-ftalazin-származékok előállítására — ahol a képletben Rj jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom R3 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom, R 3 jelentése is hidrogénatom, ha R2 jelentése brómatom, R 3 jelentése brómatom vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, ha R2 jelentése klóratom, R 3 jelentése klóratom vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy R2 és R 3 együttesen az (a) általános képletű csoportot képezi, ahol R4 jelentése hidrogénatom, és a 3a,4-kötés telített vagy telítetlen —, azzal jellemezve, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására — ahol Rj, R2 és R 3 jelentése a fenti, kivéve azt az esetet, amikor R2 és R 3 együttesen az (a) általános képletű csoportot képviseli, és a 3a,4-kötés mindig telítetlen —, valamely II általános képletű 2,3,6,7-tetrahidro-benzo [l,2-b;4,3-b']4H,4H'-dipirano-4,5-diont — ahol R, jelentése a fenti — hidrazinnal vagy ennek savaddíciós sójával reagáltatunk, egy így kapott III általános képletű tetrahidro-dipirano-ftalazint — ahol R, jelentése a fenti — kívánt esetben a 3 és 6-helyzetekben klórozunk vagy bromozunk, a kapott megfelelő 3,3,6,6-tetraklór-, illetve 3
