170750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-acetil- aminosav-származékok előállítására
170750 3 4 bös oldószerben p-klór-benzoesav-halogeniddel, -anhidriddel vagy -aziddal reagáltatunk, és adott esetben a jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy c) egy VI általános képletű — ahol Rls R 3 és R 4 jelentése a fenti — fenil-hidrazon-származékot ásványi savak vagy elektronakceptor (Lewis-savak) jelenlétében ciklizálunk, és adott esetben a jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben az Rj helyén —OH csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket fiziológiailag elviselhető bázissal sóvá alakítjuk át vagy R' 4OH általános képletű alkohollal észterezzük. Az a) eljárásváltozat szerint az új vegyületeket szokásos peptid-kapcsolási módszerekkel, aminőket például Jakube és Jeschkeit az „Aminosäure, Peptide, Proteine", Akademie-Verlag Berlin (1973) monográfiában leírnak, előnyösen a vegyes anhidrid-, klorid-, azid-, karbodiimid-, karbodiimidazol- és aktivált észter-módszerrel szintetizálhatjuk. A kapcsolást poláris és apoláris oldószerekben hajthatjuk végre. Oldószerként tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, kloroform, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és hexametil-foszforsav-triamid használható. Különleges esetekben víz jelenlétében is dolgozhatunk. A II általános képletű indometacinszármazék és a III általános képletű szabad aminosav (Rt = —OH) összekapcsolásához az utóbbit előnyösen só-alakban alkalmazzuk, melyet tercier bázis, mint például trietil-amin vagy N-metil-morfolin hozzáadásával in situ állítunk elő. A kapcsolás után a sóból előállíthatjuk a szabad savat. A reakciót alacsony hőmérsékleten, előnyösen —20 és —5 °C között hajtjuk végre és csak kivételesen alkalmazunk 0—20 °C hőmérsékletet. A II általános képletű aktivált indolil-ecetsavak lehetnek például vegyes anhidridek, mint klór-hangyasav-észterekkel képezett anhidridek, az indolil-ecetsav belső anhidridje, kloridja, azidja, imidazolidja, vagy hidroxivegyületekkel, mint p-nitro-fenollal, o-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, 2,4,5-triklór-fenollal, pentaklór-fenollal, pentafluor-fenollal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-benzotriazollal vagy 3--hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazinnal képezett aktív észterei. Az aktivált indolil-ecetsav előállítása és a peptidkapcsolás egymás után vagy egy időben hajtható végre. Az aktivált indolil-ecetsav izolálása általában szükségtelen. A vegyes anhidrid-módszer szerint a II általános képletű indometacint — ahol Y = —OH — például klór-hangyasav-észterrel szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dioxánban, kloroformban vagy dimetoxi-etánban, bázis — előnyösen trietil-amin — jelenlétében, -—20° és —10 °C közötti hőmérsékleten vegyes anhidriddé alakítjuk át. Ehhez a reakcióoldathoz azután a III általános képletű só, észter, amid vagy éter oldatát csepegtetjük és a fent megadott, —20° és —10 °C hőmérséklettartományban továbbkeverjük. A só oldásához poláris szerves oldószert és vizet használhatunk. Az indometacinból továbbá vízlehasító reagenssel, például diciklohexil-karbodiimiddel, poláris szerves oldószerben is előállíthatjuk az anhidridet, amelyet azután a III általános képletű megfelelő aminosavszármazékkal továbbreagáltatunk. A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy a diciklohexil-karbodiimidet és az aminosavszármazékot egyidejűleg reagáltatjuk az mdometacinnal. A reakciót előnyösen 0—20 °C között hajtjuk végre. Úgy is eljárhatunk, hogy az indometacint karbonil-diimidazollal közömbös oldószerben, mint tetrahidrofuránban, 0 °C körüli hőmérsékleten imidazoliddá alakítjuk át és ezt egy III általános képletű aminosavszármazékkal továbbreagáltatjuk. A további II általános képletű aktivált indolil-ecetsavakat, mint a kloridot és aktív észtereket, szokásos módon állítjuk elő és reagáltatjuk a III általános képletű aminosav-származékokkal. A találmány szerinti b) eljárásváltozatot ugyancsak önmagában ismert módon hajthatjuk végre. így például indolil-acetil-aminosav-származékokat — amelyek a IV általános képletű származékoktól abban különböznek, hogy az alkálifématom helyett hidrogénatomot tartalmaznak — vízmentes, közömbös oldószerben alkálifém-hidriddel (mint például nátrium-hidriddel) metallizálunk és a kapott oldatokat —20° és + 50 °C közötti hőmérsékleten p-klór-benzoesav-halogeniddel (előnyösen kloriddal), -anhidriddel vagy -aziddal reagáltatjuk. Alkalmas vízmentes közömbös oldószerek például a szénhidrogének (mint benzol vagy toluol), éterek (mint dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán), vagy dipoláris (sem proton-akceptor, sem proton-donor) oldószerek (mint dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid). A IV általános képletű alkálifémsóknak megfelelő szabad indolil-acetil-aminosav-származékok önmagában ismert módon állíthatók elő. így például az 5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav aktív származékát az a) eljárásváltozatnál leírt körülmények között egy III általános képletű származékkal reagáltathatjuk. A c) eljárásváltozat is ismert módszerekkel hajtható végre (R. J. Sandberg: The Chemistry of Indoles. Acedemic Press, New York and London, 1970). A reakciót ásványi savak (például sósav, kénsav, foszforsav) vagy Lewis-savak (például bór-trifiuorid, cink-klorid) jelenlétében, közömbös oldószerben (például ciklusos éterek, kisszénatomszámú alkoholok vagy dipoláris, sem proton-akceptor, sem proton-donor oldószerek) hajtható végre. Ezen eljárás változatok kiindulóanyagai például a következőképpen állíthatók elő: Reakcióképes levulinsavszármazékokat az a) eljárásváltozat körülményei között III általános képletű szerinszármazékokkal reagáltatunk és így VIII általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Rj, R2 és R 3 a fentebb megadott jelentésű. Ezt a levulinsavszármazékot azután p-metoxi-fenil-hidrazinnal kondenzálva és p-klór-benzoil-kloriddal acilezve VI általános képletű vegyületeket kapunk. Másrészt azonban az is lehetséges, hogy a VIII általános képletű vegyületeket l-(4'-metoxi-fenil)-l-(4'-klór-benzoil)-hidrazinnal közvetlenül I általános képletű vegyületekké kondenzáljuk. A kündulóanyagok többek között az 1 232149, 1 232 150 és 1 470 059 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban ismertetettek szerint állíthatók elő. Az I általános képletű indolil-acetaminosav-származékok — ahol Rj és/vagy R2 hidrogénatomot jelent — b) és c) eljárásváltozat szerinti előállításánál a kielégítő kitermelés érdekében gyakran célszerű olyan IV vagy VI általános képletű vegyületekből kiindulni, melyekben a karboxilcsoport észterezett és/vagy a hidroxilcsoport 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
