170750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-acetil- aminosav-származékok előállítására
5 170750 6 tetrahidropiranil-éter-, vagy alkanoil-észter-csoport formájában védett, és azután ezeket a védőcsoportokat a reakció befejezése után önmagában ismert módon lehasítjuk. Az I általános képletű vegyületek — ahol R! = —OH — sóit fiziológiailag .elviselhető szervetlen vagy szerves bázisokkal, mint nátronlúggal, etanol-aminnal, dietil-aminnal, N-metil-morfolinnal, N-metil-glukaminnal, N,N-dimetil-glukaminnal stb. hozzuk létre. A reakciótermékeket szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk, például extrakcióval vagy kristályosítással. A vegyületek gyulladásgátló hatását adjuváns-lábödémapróbával állapítottuk meg (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 91, (1956); Arthr. Rhem. 2, 440 (1959) és Pharmacol. Res. Com. 3, 83 (1971). 110—160 g súlyú hím Wistarpatkányok ingerkiváltó szerként 0,5 g inaktivált Mycobacterium butyricumot kaptak 0,1 ml folyékony paraffinban a jobb hátsó lábba. Az ingerkiváltó szer injektálása előtt 1 órával egyszeri oriális adagolás formájában kezeltük az állatokat a vizsgálandó vegyületekkel. A vizsgálandó vegyületet 85 mg% Myrj(R)53-at (polioxietilén-sztearinsavésztert) tartalmazó fiziológiás konyhasóoldattal készített szuszpenzió alakjában, 1 ml/100 testsúly g dózisban alkalmaztuk. Az ingerlés után 16 és 40 óra múlva megmértük a láb térfogatát. A kísérleteket 5—5 állatból álló csoportokon végeztük el. A következő la és lb táblázatban megadott gátlás-Y-100 -%-ot a 100 — ~— képlet alapján számítottuk ki, ahol Y = átlagos lábtérfogat-külöbség a kezelt csoportnál és Z = átlagos lábtérfogat-különbség a kontroll csoportnál. la táblázat Adjuváns-patkánylábödéma gátlás-°/0 -a per os adagolás után Dózis mól/kg Indometacin— J J-metionin* J-szerin J-szerin-O-metil-éter 16h | 40 h 16h 40 h 16h 40h 16h 40h 2,23 • 10-6 20 0 22 0 33 10 34 20 6,9 • 10"6 43 17 18 0 42 16 43 35 22,3 • 10"6 47 46 32 9 48 35 55 37 * 47—44221 számú japán szabadalmi leírás (1972). 136 °C olvadáspontot állapítottunk meg. lb táblázat Adjuváns-patkánylábödéma gátlás-°/o-a per os adagolás után Dózis mól/kg Indometacin = J J-pirrolidid* III Dózis mól/kg 16h 40h 16h 40h 16h 4,1 • io-6 28 12. 4 0 8 13,9 .10-6 55 40 15 0 8 41,9 • IQ-6 55 87 30 13 0 3,336,194 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás (1967). A vérző gyomornyálkahártya-elváltozást patkányokon vizsgáltuk, amelyeket a kísérlet megkezdése előtt 16 órával éheztetni kezdtünk és a kísérlet 3 órás tartama alatt tovább éheztettük. A vizsgálandó vegyületet orá-5 lisan, 85 mg% Myrj(R) 53-at tartalmazó fiziológiás konyhasóoldattal készített szuszpenzió formájában, 1 ml/100 testsúly g dózisban adagoltuk. A vegyület alkalmazása után 3 óra múlva a gyomrot mikroszkóposán megvizs-, gáltuk. 10 A 2. táblázatban a nyálkahártya-elváltozás középértékét adjuk meg, a következő értékelési séma alapján: 0 = nincs elváltozás; 1 =enyhe; 2 = komoly; 15 3 = nagyon súlyos (körülhatárolt zónákban) 4 = nagyon súlyos (az egész nyálkahártyára kiterjedő elváltozás). [Irodalom: E. Marazi-Uberti és munkatársai, Arzneimittelforschung 22 (la), 191 (1972)]. 20 2. táblázat Gyomornyálkahártya-elváltozás 3 óra múlva Dózis mól/kg Indometacin=J J-szerin 2,23 • 10~6 6,9 • 10"6 22,3 • 10-6 0,6 0,6 2,0 0 0,2 1,0 Az 1. és 2. táblázatban az indometacin és az indometacinszármazékok összehasonlítása a találmány szerint előállított szerinszármazékok fölényét mutatja. Az la 35 és lb táblázat szerint a szerinszármazékok erősebb gyulladásgátló hatásúak, mint a többi indometacinszármazék. A 2. táblázat az indometacinnal összehasonlítva a szerinszármazék jobb gyomor-elviselhetőségét mutatja. 40 Az I általános képletű vegyületek gyulladásgátló szerek. Ezért a találmány tárgyát azok a gyógyszerkészítmények is képezik, amelyek legalább egy I általános képletű vegyületet, illetve e vegyületek fiziológiailag elviselhető sóját tartalmazzák a szokásos hordozóanyagokkal, 45 segédanyagokkal és/vagy hígítószerekkel együtt. A vegyületek ismert módon enterálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Enterális alkalmazási formaként tabletták, drazsék, kapszulák, oldatok, cseppek vagy porok jönnek tekintetbe. Parenterális adagolásra az injekciós 50 oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak. A napi dózis körülbelül 20 mg — 1 g, előnyösen 50—200 mg. 1. példa 55 (L)-N-[l-(4-klór-benzoil>5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetilj-szerin 1,07 g l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-60 -ecetsavat 30 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldunk és 0,35 g trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot lehűtjük —10°-tól —15 °Ctig, hozzáadunk 0,4 g klór-hangyasav-izobutil-észtert és 30 percig körülbelül —10 °C-on keverjük. Utána a —10 C C alatti hőmérséklet gondos betartása 65 mellett 0,3 g (L)-szerin 20 ml dimetil-formamiddal ké-3
