170749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21-karbonsav-származékok előállítására
3 , csoport értendő. Alkanoil-oxi-csoport például a formil-oxi-csoport, acetoxicsoport, propionil-oxi-csoport, dimetil-acetoxi-csoport, trimetil-acetoxi-csoport, butiril-oxi-csoport, terc-butil-acetoxi-csoport, hexanoil-oxicsoport vagy oktanoil-oxi-csoport. A Zj, Z2 , Z 3 vagy Z 4 éterezett hidroxilcsoport alatt előnyösen benzil-oxi-csoport vagy az alkilrészben 1—6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó alkil-oxicsoport értendő. Alkil-oxi-csoport például a metoxicsoport, etoxicsoport, propil-oxi-csoport, izopropil-oxicsoport, butil-oxi-csoport, izobutil-oxi-csoport, szek-butil-oxi-csoport és terc-butil-oxi-csoport. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaként — mint említettük — olyan II általános képletű vegyületeket használhatunk, melyek R3 szubsztituensként benzilcsoportot vagy 1—8 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmaznak. Alkalmas R3 alkilcsoport például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, továbbá pentilcsoport, hexilcsoport és oktilcsoport. A találmány szerinti eljárást aprotikus oldószer alkalmazásával hajtjuk végre. Ilyen alkalmas oldószerek például a poláros éterek, mint a glikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán vagy a dioxán vagy a dipoláros oldószerek, mint az acetonitril, dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid vagy különösen a dimetil-formamid. A találmány szerinti eljárás végrehajtásához alkálifémet, alkáliföldfémet, réz(I)-et vagy tallium(I)-et tartalmazó protont lehasító reagens szükséges. Ilyen alkalmas reagensek például az alkálifém-hidridek és alkáliföldfém-hidridek, mint nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kalcium-hidrid vagy különösen lítium-hidrid; alkálifém-amidok, mint nátrium-amid; vagy alkálifém-alkoholátok, alkáliföldfém-alkoholátok, réz(I)-alkoholátok vagy tallium(l)-alkoholátok az alkoholrészben 1—6 szénatommal, mint nátrium-metilát, kálium-terc-butilát, magnézium-etilát, réz(I)-terc-butilát vagy tallium-etilát. A találmány szerinti termék különösen jó kitermeléssel állítható elő, ha a II általános képletű vegyületek protonmentesítését úgy hajtjuk végre, hogy e vegyületeket aprotikus oldószerben először egy alkálifém-hidriddel (előnyösen lítium-hidriddel) reagáltatjuk és ezután a reakcióelegyet feleslegben alkalmazott tallium(í)-sóval, ezüst(I)-sóval vagy különösen réz(I)-sóval kezeljük. Alkalmas réz(I)-sók, tallium(I)-sók vagy ezüst(I)-sók például a réz(I)-klorid, réz(I)-bromid, réz(I)-jodid, réz(I)-cianid, réz(I)-rodanid, réz(I)-szulfát, tallium(I)-szulfát, tallium(I)-fluorid, ezüst(I)-nitrát, ezüst(l)-perklorát vagy ezüst(I)-tetrafluor-borát. Ennél a reakciónál előnyösen olyan feleslegben használjuk a réz(I)-sókat, tallium(I)-sókat vagy ezüst(I)-sókat, hogy e sók egy része üledékként oldhatatlanul marad vissza. A II általános képletű vegyületek protonmentesítését előnyösen 0°—100 °C között hajtjuk végre. Protonmentesítés után a reakcióelegybe oxigént vagy levegőt vezetünk be a II általános képletű vegyület oxidatív hasítása céljából. Ez előnyösen 0°—60 °C reakcióhőmérsékleten történik. Az oxidatív hasítás optimális reakcióideje a kiindulási vegyületek, az oldószerek és a reakcióhőmérséklet kiválasztásától függ; a szükséges reakcióidő könnyen kideríthető szokásos analitikai vizsgálatok, mint például a reakcióelegy különböző időpontokban vett próbáinak rétegkromatográfiás elemzése segítségével. • ' ' , • ' ' • 4 Ha a találmány szerinti eljáráshoz kiindulási vegyületként 3-keto-A4 -szteroidokat használunk, akkor ezek autoxidációja nemcsak a 20-helyzetben, hanem ugyanakkor legalább részlegesen a 6-helyzetben is bekövetke-5 zik. Ha ezt a mellékreakciót el akarjuk kerülni, a találmány szerinti eljárás végrehajtása előtt célszerű e vegyületek 3-ketocsoportját ketalizálással megvédeni, majd utána a ketálcsoportot oxidatív hasítással újra eltávolítani. 10 A szakember számára meglepő, hogy a II általános képletű vegyületek a találmány szerinti eljárás körülményei között oxidatív hasítással I általános képletű vegyületekké alakíthatók át. Ez különösen azért meg-15 lepő, mivel ismeretes, hogy progeszteron-oldallánccal rendelkező szteroidok (azaz 20-oxo-szteroidok) összehasonlítható körülmények között a 17 oc-helyzetben oxidálódnak és ilyen körümények között az oldallánc oxidatív úton lehasad [J. Org. Chem. 33, 1968, 3294 és 20 Chem. and Ind. (London), 1966, 25]. A találmány szerinti eljárás — mint említettük — lehetővé teszi számos, farmakológiailag hatásos, ismert vegyület előállítását. De a találmány szerinti eljárással 25 eddig ismeretlen I általános képletű prognán-21-karbonsav-származékok is előállíthatók, amelyek ugyancsak farmakológiailag hatásos vegyületek, vagy amelyek közbenső termékként szolgálhatnak farmakológiailag aktív anyagok előállításához. így például az Stt szteroidrészt 30 tartalmazó I általános képletű pregnán-21-karbonsavszármazékok, amennyiben nem tartalmaznak A9(11)kettőskötést, farmakológiailag hatásos vegyületek, amelyek különösen jó helyi gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, általános mellékhatások nélkül. 35 Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek Stj szteroidrészt és egy A9(11)-kettőskötést tartalmaznak, értékes közbenső termékek a megfelelő 9<x-halogen-llß-hidroxi-szteroidok előállításához (779,869 számú belga 40 szabadalmi leírás). St4 szteroidrészt tartalmazó I általános képletű vegyületek szintén hormonhatással rendelkeznek. Az St2 , St 3 , St 5 vagy St 6 szteroidrészt tartalmazó I általános képletű vegyületek értékes közbenső termékek, 45 amelyek ketálhasítás, elszappanosítás és/vagy oxidáció után ismert körülmények között könnyen átalakíthatók Stt szteroidrészt tartalmazó I általános képletű vegyületekké. Említettük, hogy a II általános képletű, túlnyomó-50 részt ismeretlen kiindulási vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő a megfelelő 17-oxo-szteroidokból. Ezen kiindulási vegyületek szintézisénél azonban nem szükséges olyan III általános képletű 17-oxo-szteroidokból kiindulni, melyekben valamennyi kívánt szubszti-55 tuens már jelen van, hanem a kívánt szubsztituensek bevitele az oldallánc felépítése után is lehetséges. így például kiindulhatunk A9(U) -kettőskötést tartalmazó III általános képletű 17-oxo-szteroidokból, ezeket ismert eljárásokkal II általános képletű ciano-szteroidok-60 ká alakítjuk át, majd ismert eljárások segítségével ezen anyagok A9(11) -kettőskötését 9a-halogén-ll(3-hidroxicsoporttá alakítjuk át. A következő példák megvilágítják a találmány sze-65 rinti eljárást. 2
