170749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21-karbonsav-származékok előállítására
5 170749 6 1. példa a) 61 g 3-metoxi-l,3,5(10)-ösztratrién-17-onhoz 130 ml abszolút benzolt, 86 ml jégecetet, 65 ml ciano-ecetsav-etil-észtert és 10 g ß-alanint adunk és 28 óráig 4Á-molekulaszitával ellátott vízleválasztón visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, a metilén-kloridos oldatot nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 72,5 g 152 °C olvadáspontú 20-ciano-3-metoxi-19-nor-l,3,5(10),17(20)-pregnatetraén-21--karbonsav-etil-észtert kapunk. [a]2 " = +49,5° (kloroform; c = 1%). b) 50,0 g 20-ciano-3-metoxi-19-nor-l,3,5(10),17(20)-pregnatetraén-21-karbonsav-etil-észterhez 300 ml tetrahidrofuránt és 2 ml 0,1 N nátrium-hidroxidot adunk, majd 5 g 10%-os palládium) szén-katalizátor hozzáadása után szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogéngázzal hidrogénezzük. Utána a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, szilikagélen átszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanol/éterből átkristályosítva 45,6 g 118 °C olvadáspontú 20--ciano-3-metoxi-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-21-karbonsav-etil-észtert kapunk. [a]2 " = +43,7° (kloroform; c = 1%). c) 7,6 g 20-ciano-3-metoxi-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-21-karbonsav-etil-észter 100 ml frissen desztillált abszolút dimetil-formamiddal készült oxigénmentes oldatához 190 mg lítium-hidridet adunk és 30 percig argonatmoszférában 50 °C-on melegítjük. Utána az elegyet lehűlni hagyjuk, hozzáadunk 3 g réz(I)-jodidot, újra 50 °C-ra melegítjük, ismét lehűlni hagyjuk, azután 1 órán át szobahőmérsékleten száraz oxigéngázt bocsátunk át az oldaton. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 5 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 30 ml 10%-os vizes ecetsavat és 200 ml vizet, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk és etanol/éterből átkristályosítva 6,2 g 109 °C olvadáspontú 3-metoxi-20-oxo-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-21-karbonsav-etil-észtert kapunk. [a] *>= + 136° (kloroform; c = 1%). 2. példa 7,6 g 20-ciano-3-metoxi-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-21-karbonsav-etil-észter 100 ml frissen desztillált abszolút dimetil-formamiddal készült oxigénmentes oldatához 190 mg lítium-hidridet adunk és 30 percig argonatmoszférában 50 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 1 órán át száraz oxigént bocsátunk át az oldaton. A reakcióelegyet az le) példában leírtak szerint feldolgozzuk és a nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografálva 2,9 g 108 °C olvadáspontú 3-metoxi-20-oxo-19-nor-l,3,5-(10)-pregnatrién-21-karbonsav-etil-észtert kapunk. 3. példa 7,6 g 20-ciano-3-metoxi-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-21-karbonsav-etil-észter 100 ml frissen desztillált abszolút dimetil-formamiddal készült oxigénmentes oldatához 2,7 g kálium-terc-butilátot adunk és az elegyet argonatmoszférában 30 percig 50 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és az oldaton 1 órán át oxigéngázt bocsátunk át. A reakcióelegyet a 2. példában leírtak szerint feldolgozva 1,6 g 108 C C olvadáspontú 3-metoxi-20-oxo-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-21-karbonsav-etil-észtert kapunk. 4. példa 7,6 g 20-ciano-3-metoxi-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-21-karbonsav-etil-észter 100 ml frissen desztillált abszolút dimetil-formamiddal készült oxigénmentes oldatához 3,3 g frissen előállított réz-(I)-terc-butilátot adunk és az elegyet 30 percig argonatmoszférában 50 °C-on melegítjük. Utána a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk és 1 órán át oxigéngázt bocsátunk át az oldaton. A reakcióelegyet az le) példában leírtak szerint feldolgozva 6,5 g 109 °C olvadáspontú 3-metoxi-20-oxo-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-21-karbonsav-etil-észtert kapunk. 5. példa 7,6 g 20-ciano-3-metoxi-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-21-karbonsav-etil-észter 100 ml frissen desztillált abszolút dimetil-formamiddal készült oxigénmentes oldatához 5,0 g frissen elkészített tallium(I)-etilátot adunk és az elegyet 30 percig 50 °C-on melegítjük. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 1 órán át oxigéngázt vezetünk át az oldaton. A reakcióelegyet a 2. példában leírtak szerint feldolgozva 3,1 g l,3,5(10)-pregnatrién-21-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont 107—108 °C (etanol/éterből). 6. példa a) 50 g 3ß-hidroxi-5-androszten-17-onhoz 110 ml abszolút benzolt, 70 ml jégecetet, 55 ml ciano-ecetsav-etil-észtert és 8,5 g ß-alanint adunk és 18 óráig 4Á-molekulaszitával ellátott vízleválasztón visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet az la) példában leírtak szerint feldolgozzuk és aceton/hexánból átkristályosítva 41,3 g 152 °C olvadáspontú 3ß-hidroxi-20--ciano-5,17(20)-pregnadién-21-karbonsav-etil-észtert kapunk. [a]2 » =47° (kloroform; c = 1%). b) 36,9 g 3ß-hidroxi-20-ciano-5,17(20)-pregnadien-21--karbonsav-etil-észterhez 500 ml etanolt és 3 g 10%-os palládium/szén-katalizátort adunk és 1 óráig szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet az lb) példában leírtak szerint feldolgozva 28,3 g 62,5—100 °C olvadáspontú 3ß-hidroxi-20--ciano-5-pregnén-21-karbonsav-etil-észtert kapunk. [a]2 , 0 = +46,5° (kloroform; c = 1%). c) az le) példában megadott körülmények között 11,6 g 3ß-hidroxi-20-ciano-5-pregnen-21-karbonsav-etil-észtert 150 ml abszolút dimetil-formamidban 360 mg lítium-hidriddel, 2,5 g réz(I)-bromiddal és oxigéngázzal reagáltatunk. A reakcióelegyet az le) példában leírtak szerint feldolgozva 7,95 g 3ß-hidroxi-20-oxo-5-pregnen-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
