170747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1- diaril- 1-(oxadiazol- 2-il) -alkilaminok előállítására

170747 3 I 4 azidiont tartalmazó vegyülettel reagáltatunk a G. Moersch és D. Morrow: J. Med. Chem. 10, 149 (1967> ben leírt eljáráshoz hasonló módon. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános képletű halogénalkil-vegyületet — mely képletben Ar, Alk, R és X jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél fent megadottakkal egyező és Z jelentése klóratom vagy brómatom — valamely HNR'R" általános képletű aminnal — mely képletben az —NR'R" csoport jelentése a korábbiakban az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal egyező — vagy sójával reagáltatunk, valamely alkalmas iners oldószerben, mint amilyen a toluol, benzol, metilénklorid, 4-metil-2-pentanon vagy a ciklohexán, egy savmegkötőszer, mint amilyen a trietilamin, piperidin vagy a káliumkarbonát. A reakcióelegyet melegítenünk szükséges, hogy a reakció teljessé váljék. Az elegyet előnyösen néhány órán át az oldószer forrási hőmérsékletén visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, bár az időtartamot és a hőmérsékletet változtathatjuk. A (IV) általános képletű kiindulóanyag előállítása — ahol Ar, Alk, R, X és Z jelentése az előzőekben megadott — a (II) általános képletű kiindulóanyag előállítási eljárásával analóg módon történt A vegyületek előállításához a következő irodalmi helyen leírt módszer ad kitanítást: G. Moersch és D. Morrow, J. Med. Chem., 10, 149 (1967). Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, mely képletben Alk, Ar, X, R' és R" jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal egyező, egy klór-glioxilsav-alkilészterrel reagáltatunk, a kapott oxadiazol-2-karbonsav-észtert szabad savvá alakítjuk, majd dekarboxilezzük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket egy további, az oltalmi körbe nem tartozó módszer szerint úgy készítjük el, hogy valamely (V) általános képletű hidrazidot — mely képletben Ar, Alk, R, R', R" és X jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél fent megadottakkal egyező — valamely dehidratálószerrel reagáltatunk, mint amilyen a tionilklorid vagy a foszforoxiklorid, egy alkalmas iners oldószerben, mint amilyen a toluol, benzol, metilénklorid vagy a ciklohexanon. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek erős hasmenést csökkentő szerek (antidiarrhoeikumok). Ezek a vegyületek továbbá kisebbfokú fájdalomcsillapító (analgetikus) hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasmenést csökkentő és fájdalomcsillapító hatását különösen jól szemlélteti a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyik jellegzetes képviselőjének, az 5-[ 1, l-difenil-3-(2-aza-biciklo(2,2,2]-okt-2-il)-propil]-2--metil-l,3,4-oxadiazolnak az aktivitása a következő próbákban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasmenést csökkentő használhatóságát a gyomorra és bélre vonatkozó mozgékonyságot (gasztrointesztinális motilitást) gátló képességükkel bizonyítottuk, mint azt az itt következő próbákban felsoroljuk. Növényi szén-ételpróba A jelenlegi vizsgálat során olyan módszert használunk, melyet a már korábban leírt módszerek közül választottunk ki és alakítottunk át (Macht és Sarba-Gose 1931, Janssen és Jegeneau 1957). A próbát megelőzően 24 ófán át koplaltatott hím „Charles River" egereket (20—25 g, n = 6) a próbavegyületekkel előkezelünk úgy, hogy vízzel készült oldat vagy 0,5%-os metil-cellulózzal készült szuszpenzió alakjában orálisan beadjuk azokat. 10 mg/kg állandó térfogatot alkalmazunk. A próbavegyületek beadását követő 30 perc elteltével az állatoknak növényi szénből orálisan egy dózist (10% növényi szén 1,0%-os metil-cellulózzal készített szuszpenziójából 0,2 ml-t egerenként) adunk be. A növényi szén beadását követő 3 Vi óra múlva az állatokat leöljük és a vakbelet vizsgáljuk abból a szempontból, vajon jelen van benne vagy hiányzik belőle a növényi szén. A hatásos dózis középértékét (ED50

) minden egyes vegyületre a Berkson-féle logikai módszer (1953) alkalmazásával számítjuk ki. Ricinusolajjal okozott hasmenés patkányban Felnőtt, „Charles River" hím patkányokat közös ketrecben 24 órán át koplaltatunk a próba előtt úgy, hogy a vízhez szabadon hozzáférjenek. A vegyületet gyomron belül (intragasztrikálisan) adjuk be (0,5%-os metil-cellulózban szuszpendálva) egy órával azelőtt, mielőtt a patkányoknak 1,0 ml/patkány dózisban ricinusolajat adunk be gyomron belül. A patkányokat ezután megfigyeljük abból a szempontból, vajon hasmenésük van-e vagy nincs; a megfigyelést óránként végezzük egészen addig, amíg a ricinusolaj beadását követően 8 órás időtartam el nem telik. A hatásos dózis középértékét minden egyes órában Berkson módszerének (1953) alkalmazásával számítjuk a vegyületre nézve. A vegyület fájdalomcsillapító hatásának értékelését egereken a forró lemez- és a farokcsíptető-próbákkal végezzük el. Forró lemez-próba egérrel Egy egeret (felnőtt hím, súlya: 18—25 gramm) helyezünk egy 55 + 0,3 °C hőmérsékletre szabályozott forró lemezre egy fékező hengerben. Azt a reakcióidőt mérjük, amikor az egér a lábát nyalja vagy ugrik, a próbavegyület beadása előtt 60, 40 és 20 perccel és a beadás után 30, 60, 90 és 120 perccel. A „normális" reakcióidőnek a három, kezelés előtti reakcióidő középértékét tekintjük. Pozitív reagálásnak vesszük, ha a reakcióidő a „normális" idő kétszeresénél nagyobb, bármely kezelés utáni időben. A próbavegyület egy dózisát [50 mg/kg hasüregbe adott (intraperitoneális) adag] akkor tekintjük hatásosnak, ha az állatok 50%-a vagy több, pozitív reakciót mutat. Farokcsíptet ő-próba Egy külöleges csíptetőt alkalmazunk az egér (felnőtt hím, 18—25 gramm súlyú) farkának tövére és azt az időt mérjük, amikor az állat megfordul, hogy megharapja a csíptetőt. Minden egyes egér érzékenységét a gyógyszer beadás előtt fél órával meghatározzuk. Csak azok az egerek alkalmasak a kísérletre, amelyek megpróbálják a csíptetőt megharapni. Ezután a próba vegyületet a hasüregbe intraperitoneálisan beadjuk és a kezelés után 30, 60, 90 és 120 perccel meghatározzuk a csíptető helyén a reagálást. A reakciót akkor tekintjük pozitívnak, ha az állat bármely fenti időtartamban a gyógyszer beadása előtti idő kétszeresénél nagyobb idő alatt harapja meg a csipeszt. A próbavegyülétet akkor tekintjük hatásosnak, ha az állatok 50%-a vagy több, pozitív reakciót mutat. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2